Laatste nieuws

Een mooie start van 2013 voor Candy Kumps (promovenda aan het Centrum voor Medische Genetica, Universteit Gent o.l.v. Prof. Dr. Frank Speleman en Prof. Dr. Ir. Kathleen de Preter). Op 10 januari jl. promoveerde Candy Kumps op het onderwerp “Gestoorde signalering in neuroblastoom: van MYCN tot ALK en terug”.

Candy presenteerde haar onderzoek voor een kleine 100 toehoorders in de Universiteitsaula van Gent en deed dat met veel enthousiasme en overtuiging. In haar onderzoek ontwikkelde zij een snelle en efficiente methode om meerdere genetische veranderingen in neuroblastoom tegelijkertijd snel te kunnen detecteren en identificeerde zij vervolgens een nieuwe target dat gecontroleerd wordt door het geactiveerde ALK gen, genaamd ETV5, waarmee weer een nieuwe aanknoping voor therapie is gevonden.

Dr. Isabelle Janoueix-Lerosey, een vooraanstaand neuroblastoomonderzoeker uit Parijs, maakte deel uit van de promotiecommissie.

De immunotherapie die neuroblastoompatiënten na hun behandeling nu nog in Philadelphia (VS) krijgen, komt waarschijnlijk aan het eind van dit jaar in Nederland beschikbaar. Dit zal voor neuroblastoomgezinnen een einde maken aan een ingrijpend en duur verblijf ver van huis en de spanning of ze het benodigde geld kunnen betalen, al dan niet door oprichting van een speciale stichting voor hun kind.

De boodschap die dr. Max van Noesel op SBS6 vertelde betekent dat na lang en veel praten de beschikbaarheid en toestemming voor gebruik van het benodigde antilichaam en de andere medicijnen is geregeld.

Als de immunotherapie bijvoorbeeld vanaf december beschikbaar zou zijn, betekent dit globaal dat kinderen bij wie in juni of later neuroblastoom wordt ontdekt voor de gehele behandeling in Nederland kunnen blijven. Dat is natuurlijk positief nieuws!

In het Utrechtse laboratorium het team dat het vaccin ontwikkelt voor nabehandeling van neuroblastoom-patiëntjes. Vanaf links: Lotte Spel (student, doet promotieonderzoek), Jaap Jan Boelens, Stefan Nierkens (beiden onderzoeksleider) en Maud Plantinga (postdoc).

Villa Joep steunt de komende jaren een onderzoek van het Universitair Medisch Centrum in Utrecht. Het onderzoeksteam ontwikkelt een vaccin dat het immuunsysteem stimuleert na de ‘standaard’-behandeling tegen neuroblastoom, tot en met een stamceltransplantatie. De onderzoekers willen het vaccin in 2016 gereed hebben voor gebruik in het ziekenhuis.

U-DANCE heet het onderzoeksprogramma prozaïsch, voluit Utrecht – Dendritic Cells against Cancer. Het staat onder leiding van kinderarts dr. Jaap Jan Boelens en dr. Stefan Nierkens. Voor de specifieke ontwikkeling van het neuroblastoomvaccin is ook dr. Max van Noesel van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam betrokken.

Tijdens de laatste fase van de vaccinontwikkeling start binnen hetzelfde programma een onderzoek naar de per patiënt optimale toediening van medicijnen voorafgaand aan een stamceltransplantatie. Deze medicijnen zorgen voor herstel van de afweer na een transplantatie. Tegen het eind van het programma start een fundamenteel onderzoek om de ontwikkelde vaccins verder te kunnen optimaliseren. Doel van het te ontwikkelen vaccin is het uitschakelen van eventueel nog aanwezige kankercellen na stamceltransplantatie en het immuun maken van de patiënt.

Villa Joep steunt de ontwikkeling voor het neuroblastoom-vaccin. Andere sponsors van het programma, dat ook een vaccin ontwikkelt voor een andere vorm van moeilijk te genezen kinderkanker, zijn Kika, de stichting Ammodo, de Harmannus-Ehrhardt-Stichting en ZonMw.

Jaap Jan Boelens ontving afgelopen november een onderscheiding voor zijn innovatieve onderzoek op gebied van kinderoncologie.

Carla S. Verissimo is de tweede ‘Villa Joep-doctor’. Ze promoveerde begin december aan de Leidse universiteit. Ze kreeg haar titel op basis van een onderzoek naar de vraag of het eiwit doublecortin-like kinase (DCLK1) een doelwit zou kunnen zijn voor een medicijn tegen neuroblastoom. Heel kort door de bocht is het antwoord op die vraag positief.

Villa Joep steunde het promotieonderzoek aan het Leiden Amsterdam Centre for Drug Research (LACDR), gelieerd aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Floor Duijkers was begin dit jaar de eerste promovendus die mede door Villa Joep werd gesteund.

Nieuwe doorbraak neuroblastoom kinderkanker in ‘Villa Joep-onderzoek’

Nederlandse neuroblastoom-onderzoekers hebben opnieuw een doorbraak bereikt. Ze bewezen dat het gen LIN28b verantwoordelijk is voor het ontstaan van neuroblastoom kinderkanker bij een groep patiëntjes. Ze slaagden er bovendien in het gen uit te schakelen. De ontdekking is een resultaat van het onderzoek van de laboratoria van het AMC in Amsterdam en het Sophia in Rotterdam. Villa Joep financiert dat onderzoek.

De onderzoekers keken vooral naar het proces van uitrijping van zenuwcellen, iets dat bij jonge kinderen in volle gang is. Mutaties in uitrijpingsgenen zijn mogelijk verantwoordelijk voor het ontstaan van deze kindertumor. Het gen LIN28b voorkomt uitrijping van de zenuwcellen. Het bleek mogelijk om LIN28b ‘aan’ en ‘uit’ te zetten. Op die manier ontrafelden de onderzoekers het volledige mechanisme van tumorgroei en de invloed daarop van LIN28b. Dat leidde tot de conclusie dat LIN28b een veroorzaker is van neuroblastoom.

Hiermee is voor het eerst het officiële bewijs geleverd voor de kankerverwekkende werking van LIN28b. Voor het tumoropwekkende effect van LIN28b werd ook een remmend medicijn getest. Deze stof remt het effect van LIN28b en daardoor ook de groei van neuroblastoom. Dat biedt aanknopingspunten voor verder onderzoek en de ontwikkeling van specifieke medicijnen voor neuroblastoom. “Het is mogelijk een stap naar een betere behandeling”, zegt onderzoeker Jan Molenaar. “Dankzij onze genetische data hebben we nieuwe doelen geïdentificeerd, waarvoor we nieuwe medicijnen kunnen gaan testen.”

De ontdekking van de Nederlanders is zo belangrijk, dat het gezaghebbende tijdschrift Nature Genetics er een publicatie aan wijdt, die zondag 7 oktober online is gepubliceerd.

‘Hier doen we het voor’
Villa Joep is heel blij met de nieuwe ontdekking. “Voor dit soort resultaten doen we het allemaal”, zegt Leontine Steijn, de moeder van Joep. “Heel veel mensen en organisaties doneren veel geld. Daar werken ouders van patiëntjes, vrijwilligers en ambassadeurs heel hard voor. En niet in het minst onze grootste sponsorVereniging Exclusieve Sportcentra (VES). Met hun jaarlijkse Spin for Life-spinningmarathons leverde Spin for Life meer dan 2 miljoen euro op en héél veel bekendheid. We zijn trots dat wij de toponderzoekers in Nederland daardoor financieel kunnen steunen.” Bestuurslid Jos Huijbregts is net zo trots, maar niet verbaasd over de vinding. “Er werkt een effectief team vol vuur aan de onderzoeken. Daar komt wat uit, dat zie je nu weer.”

De vondst maakt deel uit van het onderzoeksprogramma naar micro-RNA’s, dat de laboratoria van het AMC en het Sophia kinderziekenhuis uit Rotterdam samen uitvoeren. Villa Joep financiert dit onderzoek, dat in 2010 van start ging. De ontdekking is een gezamenlijk resultaat van de Nederlandse onderzoekers met hun collega’s uit België, Duitsland, Zwitserland, Ierland, Italië en Spanje.

Tweede doorbraak in jaar
Het is de tweede keer in een jaar dat de Nederlandse onderzoekers voor een doorbraak zorgen. Begin 2012 ontdekten ze de hoofdoorzaken van het ontstaan van neuroblastoom door het complete genoom te ontcijferen van 87 tumoren.

Video reportage AMC

Nature publicatie

Bekijk het volledige artikel in het magazine Nature

Professor dr. Maarten Egeler is ‘onze nieuwe man in Noord-Amerika’. Hij volgt professor Max Coppes op, die de afgelopen vier jaar de beoordeling van onderzoeksaanvragen coördineerde in de Verenigde Staten en Canada. Max Coppes legde zijn adviserende taak neer omdat hij sinds vorige maand een nieuwe functie heeft.

Maarten Egeler is een internationaal erkend expert op het gebied van de behandeling en onderzoek van stamceltransplantatie, histiocytoses en bottumoren. Hij werkt sinds vorig jaar als van afdelingshoofd Stamceltransplantatie binnen de afdeling Hematologie en Oncologie in het Hospital for Sick Children in Toronto. Daarnaast is hij actief als onderzoeker en hoogleraar aan de Universiteit van Toronto. In eerdere functies was de Nederlander onder meer actief in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en aan de Erasmusuniversiteit on Rotterdam.

Voor Villa Joep zal Egeler net als Coppes eerder deed de beoordeling van onderzoeksaanvragen in Noord-Amerika coördineren. Een wisselend team van kinderoncologische deskundigen ondersteunt hem daarbij. Villa Joep hecht aan een onafhankelijk oordeel over de aanvragen die mogelijk voor steun in aanmerking komen.
Prof. dr. Egeler vervult en vervulde verschillende bestuursfuncties en is auteur of co-auteur van meer dan 220 manuscripten en hoofdstukken in nationale en internationale tijdschriften.

Op de foto: Aandacht van wetenschappers en Villa-Joepers tijdens een presentatie op de scientific progress meeting van 11 september in Amsterdam.

Mede door de aanwezigheid van drie onderzoekers uit Gent zaten neuroblastoom-onderzoekers van wereldklasse uit de Benelux op 11 september gezamenlijk om tafel. Dat gebeurde tijdens de tweede scientific progress meeting van Villa Joep in Amsterdam.

De door Villa Joep gesteunde onderzoekers uit het AMC in Amsterdam en het Sophia in Rotterdam waren bij de bijeenkomst aanwezig. Twee onderzoekers uit het Radboud-ziekenhuis in Nijmegen waren er ook. De aanwezigheid van professor Jo Vandesompele van het Universitair Ziekenhuis Gent (België) met twee onderzoekers uit zijn neuroblastoom-laboratorium maakte de Benelux-top bijna compleet.

Hoog niveau 
Tijdens de bijeenkomst presenteerden de onderzoekers acht verschillende onderzoeken. Drie presentaties behandelden door Villa Joep gesteund onderzoek, namelijk fundamenteel gen-onderzoek, en translationeel onderzoek naar epigenetische medicijnen. “De presentaties waren van een hoog niveau”, zegt Gilles Jonker van Villa Joep. “En de onderzoekers stelden elkaar scherpe vragen, die weer stimuleren om tot nieuwe inzichten en perspectieven te komen.”

Toegepast onderzoek 
Naast de presentaties gebruikten de aanwezigen de gelegenheid om de band met elkaar te versterken en om relevant nieuws uit te wisselen. Stimuleren van onderzoek in de richting van oplossing van neuroblastoom en het vinden van medicijnen is ook een doel van de bijeenkomsten. Is dat voldoende gelukt? Gilles: “Zeker. Zowel Huib Caron van het AMC als Jo Vandesompele presenteerden onderzoek dat nauwkeuriger diagnose van neuroblastomen mogelijk maakt. Dat is zeer toegepast onderzoek. Verder presenteerden de oncogenomics-groep van het AMC en de groepen uit Nijmegen en Rotterdam epigenetisch onderzoek dat beoogt de ontwikkeling van neuroblastoom te stoppen of te remmen.”

Net als vorig jaar leidde voorzitter Hanneke de Ridder van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) de bijeenkomst bij gastheer Elsevier dat de ruimte en de verzorging sponsorde. Namens Villa Joep waren oprichters Leontine en Rowald Steijn erbij, samen met Hera Lichtenbeld, Jos Huijbregts en Gilles Jonker van de afdeling Onderzoek.

De tweede scientific progress meeting van Villa Joep heeft op 11 september plaats in Amsterdam. Doel van de bijeenkomst is zorgen dat onderzoekers ideeën uitwisselen met focus op voortgang naar nieuwe therapieën tegen neuroblastoom. En onderzoek beter begrijpen. Vorig jaar had de eerste plaats.

In 2011 bracht Villa Joep voor het eerst alle gesteunde onderzoekers samen. Toen presenteerden Nederlandse onderzoekers van het AMC, Erasmus MC en het Nijmeegse Radboud-ziekenhuis bevindingen en de stand van zaken in hun onderzoeken. In september neemt ook een afvaardiging van een onderzoeksteam uit het Belgische Gent deel. Verder bestaat het gezelschap uit vertegenwoordigers van Villa Joep, van Genzyme. De Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) is er ook weer bij.

Voor het eerst waren twee onderzoeksmedewerkers van Villa Joep bij het tweejaarlijkse ANR-congres (voluit: Advances in Neuroblastoma Research.) Deze keer had het plaats in Toronto van 18 tot en met 21 juni. Een mooie gelegenheid om de Villa Joep Travel Grant aan te kondigen.

Ann Huijbregts en Hera Lichtenbeld deden inzicht op in de verschillende richtingen waarop neuroblastoomonderzoek en -behandeling zich momenteel richt. Verder legden ze contact met internationale top-onderzoekers; zeer waardevolle contacten bij het genereren en beoordelen van onderzoeksaanvragen. “Bovendien hebben wij de gelegenheid gekregen om de Villa Joep Travel Grant onder de aandacht te brengen bij meer dan 400 onderzoekers”, licht Hera toe. “Die tegemoetkoming is bedoeld om jonge veelbelovende onderzoekers in staat te stellen om een neuroblastoomcongres te bezoeken.” De plek om de grant te presenteren was pal naast de koffietafel, dus die zal niemand zijn ontgaan.

Ouderorganisaties
“We hebben ook intensief contact gehad met fondsenwervende ouderorganisaties uit Canada, de Verenigde Staten en Engeland”, vertelt Hera. “Deze contacten zullen zeker leiden tot verdere uitwisseling van kennis en ideeën en mogelijk in een later stadium ook tot verdere samenwerking.”
Op de ANR-congressen komt de wereldwijde top van neuroblastoomonderzoekers bijeen, zowel klinisch als pre-klinisch, om de laatste ontwikkelingen te bespreken. De volgende ANR in 2014 heeft plaats in Keulen. Hera en Ann hebben al de eerste contacten gehad met de organisatoren van het congres over een plek voor Villa Joep.

Op de sociale media ging het al rond: op 30 mei promoveerde Floor Duijkers. Ze verdedigde die dag met succes haar proefschrift dat ze schreef over haar onderzoek ‘Neuroblastoma: from epigenetics to genetics’. Villa Joep sponsorde het onderzoek.

Villa Joep feliciteert dr. Duijkers nogmaal van harte. Op de foto wordt Floor (stralend middelpunt met bloemen) geflankeerd door (vanaf links) Huib Caron (AMC Amsterdam), Gilles Jonker (Villa Joep), Rob Pieters (Sophia-Erasmus MC), Hera Lichtenbeld (Villa Joep, Max van Noesel (Sophia-Erasmus MC) en Jan Molenaar (AMC).

Ann Huijbregts en Hera Lichtenbeld, twee vrijwilligers van de onderzoeksafdeling van Villa Joep, bezoeken komende week een internationale neuroblastoomconferentie in Toronto, Canada. Ze gaan erheen om het netwerk met onderzoekers en zusterstichtingen te vergroten en te verstevigen. Ook zullen ze er de Villa Joep Travel Grant introduceren.

Tijdens de Advances in Neuroblastoma Research Conference(ANR) in Toronto bespreken 500 wetenschappers, behandelaars , onderzoekers, studenten en ouders uit 32 landen de vooruitgang in onderzoek en behandeling van neuroblastoom.

Ann en Hera zullen zoveel mogelijk bestaande internationale contacten ‘live’ spreken in plaats van digitaal. Verder zullen ze werken aan uitbreiding het netwerk van onderzoekers en ouder- en patiëntstichtingen.

Travel Grant
Tijdens ANR 2012 introduceren Ann en Hera ook de Villa Joep Travel Grant. Deze is speciaal in het leven geroepen om zeer talentvolle studenten in staat te stellen om conferenties als deze bij te wonen. Als ze aantoonbaar talentvol zijn, kunnen ze een verzoeken om een tegemoetkoming in reis- en inschrijfkosten.

Met de Villa Joep Travel Grant wil Villa Joep internationaal toponderzoek verder stimuleren en ook bij de onderzoekers buiten Nederland bekender worden.

Betaald door sponsor
Villa Joep betaalt de Travel Grant uit een sponsorbedrag dat het onlangs voor dit soort uitgaven heeft ontvangen. Hij gaat dus niet ten koste van het geld dat Villa Joep inzamelt met acties, dat gaat immers voor 100% naar onderzoek.

Site in Engels
Speciaal voor deze stappen op internationaal terrein is een samenvatting van de website sinds deze week ook in het Engels vertaald. Zie www.villajoep.nl/en/

Floor Duijkers van de neuroblastoom-onderzoeksgroep van het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis promoveert op 30 mei. Dat doet ze op het onderzoek ‘Neuroblastoma: from epigenetics to genetics’. Villa Joep sponsort het onderzoek, samen met stichting ODAS en het KWF. Onderzoeksleider dr. Max van Noesel beschrijft kort de ontdekkingen die het onderzoek opleverde. 

1. De onderzoeksgroep publiceerde eerder over het belang van een hoog gehalte van het ALK-eiwit voor de gevoeligheid van neuroblastoomcellen op specifieke ALK-remmende medicijnen. Recent toonde de groep ook aan dat de hoeveelheid ALK-eiwit in neuroblastoomtumoren een belangrijke voorspellende factor is voor de overleving. Veel ALK- eiwit is aan de ene kant ongunstig voor de overleving, maar tegelijk zijn de cellen met veel ALK-eiwit gevoeliger voor specifieke ALK-remmende medicijnen. Deze informatie is belangrijk bij het ontwerpen van patiënten-trials met dergelijke ALK -remmers in de toekomst.

2. De onderzoeksgroep heeft tevens onderzocht wat er gebeurt met de gen-activiteit in neuroblastoom-tumorcellen na toediening van epigenetische medicijnen, Decitabine en Trichostatine A. Het blijkt dat dit bij lage concentraties een groot effect heeft op de tumorcellen. Daardoor hoeven niet per se hoge doses van deze medicijnen te worden toegediend, maar zou een lage onderhoudsdosering even effectief kunnen zijn. De middelen worden al toegepast bij volwassenen. Deze studie kan helpen bij het ontwerpen van geneesmiddelenstudies bij kinderen.

3. Ten slotte heeft de onderzoeksgroep het AXL-gen ontdekt als mogelijke factor waarom het neuroblastoom zo vaak uitzaait. Neuroblastoomcellen waarin het AXL-gen heel actief is kunnen goed doordringen in andere weefsels. Na uitschakeling van het AXL-gen waren cellen niet meer zo actief en leken ze een andere vorm te krijgen. Dit opent de mogelijkheid te begrijpen waarom neuroblastoomcellen zo makkelijk uitzaaien.

Villa Joep feliciteert de onderzoekers en wenst Floor Duijkers succes bij de openbare verdediging van haar proefschrift op 30 mei.

Het wereldwijd gezaghebbende tijdschrift Nature publiceert vandaag klinkende eerste resultaten van een onderzoek naar de totale DNA-volgorde van neuroblastoom kindertumoren. Een ‘grote stap voorwaarts’ na vele jaren, zegt onderzoeker prof. dr. Rogier Versteeg van het Academisch Medisch Centrum (AMC) over de doorbraak. Villa Joep steunt het onderzoek.

De oorzaken van neuroblastomen bleven lange tijd duister, waardoor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen moeilijk was. De onderzoekers van de afdeling Oncogenomics van het AMC in Amsterdam hebben nu in hun onderzoek twee oorzaken van neuroblastoom ontdekt. De eerste ontdekking is dat sommige chromosomen door tientallen of honderden dicht bij elkaar liggende breuken versnipperd zijn, waardoor gendefecten ontstaan. De tweede vinding is dat genen met een sleutelfunctie in het uitgroeien van zenuwuiteinden kapot zijn. Omdat deze uitgroei verstoord is, ontstaat kennelijk een tumor.

Gehele genoom onderzocht
Beide soorten afwijkingen konden uitsluitend gevonden worden dankzij de door het lab toegepaste nieuwe technieken. Deze techniek heet ‘whole genome sequencen’, en houdt in dat het gehele genoom wordt geanalyseerd. Rogier Versteeg: ‘Hiermee hebben we een nieuwe weg geopend voor het onderzoek naar deze kindertumor.’ Tot nu toe werd maar 1% van het genoom onderzocht, namelijk de procent die codeert voor eiwitten. Met die techniek zouden de defecten niet zijn gevonden.
De AMC-onderzoekers hebben 87 weefsels uit de eigen weefselbank volledig laten ‘sequencen’. Dit is op dit moment de grootste hoeveelheid compleet onderzochte tumorweefsels wereldwijd. De onderzoekers werkten zich door 20 biljoen DNA-bouwstenen heen waarvan de volgorde werd vastgesteld, voordat de conclusies getrokken konden worden. Onderzoeker Jan Molenaar: ‘Dat komt neer op 40 kilometer telefoonboeken.’ Omdat de gegevens openbaar zijn, kunnen gekwalificeerde onderzoekers wereldwijd met deze data aan de slag. ‘Het is een belangrijke stap, maar er zullen er nog vele volgen’, relativeert Versteeg. ‘Soms zullen wij de eerste zijn, straks weer een ander. Maar’, besluit hij: zo blijft het tempo er in.’

Grote stappen in genonderzoek
Het AMC bezit een sinds 1990 opgebouwde verzameling van tumorweefsel en gezond weefsel van neuroblastomapatiëntjes. Het lab van Versteeg verwacht dat de komende jaren het onderzoek naar neuroblastomen in een versnelling komt, mede door de enorme hoeveelheid gegevens die verzameld zijn. De snelle technologische ontwikkelingen in kankeronderzoek blijven onverminderd doorgaan. Deze technieken zijn erg duur en toepassing op kinderkanker onderzoek is uitsluitend mogelijk dankzij fondsen die geld inzamelen voor kinderkanker. Het sequence-project duurt tot een tot twee jaar en kost 1,2 miljoen euro. Villa Joep betaalt de helft van het onderzoek. Kika draagt de andere helft bij aan het totaalbedrag.

Van gedroomd
Rowald Steijn van Villa Joep is blij en trots met de resultaten. ‘Dit is waar we van gedroomd hebben: een eerste echte stap naar een wereld zonder neuroblastoom kinderkanker. En dat na acht jaar hard werken, strijd en volhouden. Heerlijk om het succes te kunnen delen met alle mensen en organisaties die met ons hebben meegestreden.’ Hij doelt op de omgeving van Villa Joep. ‘Het hele Villa Joep-team, ambassadeurs, partners, ouderstichtingen, donateurs bedank ik voor het vertrouwen en geloof in onze missie. En niet in het minst onze grootste sponsorVereniging Exclusieve Sportcentra (VES). Met hun jaarlijkse Spin for Life-spinningmarathons leverde Spin for Life meer dan 1,8 miljoen euro op en héél veel bekendheid. Maar ook Stichting Jayden. Deze stichting droeg 60.000 euro bij aan het onderzoek.’

RTL 4 nieuwsuitzending van 23 februari

 

Hart van Nederland nieuwsuitzending van 23 februari

Interview met Jan Molenaar (AMC) in Wetenschap24

Vanaf 47:25
 

Video reportage AMC

Nature publicatie

Bekijk het volledige artikel in het magazine Nature

Twee dagen vasten voor toediening van chemotherapie versterkt hiervan het effect, in elk geval bij muizen. Dat melden Amerikaanse, Italiaanse en Duitse onderzoekers in de nieuwste editie van Science Translational Medicine. Ze voerden hun onderzoek uit op muizen met verschillende soorten tumoren. Daarbij ontdekten ze dat vasten alleen al in sommige gevallen even effectief was in de bestrijding van kanker als chemotherapie. De combinatie van vasten en chemotherapie gaf het beste resultaat.
Veertig procent van de muizen met een neuroblastoom die in de studie de combinatiebehandeling ondergingen was lange tijd na deze combinatiebehandeling nog in leven, tegen nul procent in de controlegroep. Meer info bij de bron van dit bericht: Nu.nl

Villa Joep financiert onderzoeken naar neuroblastoom kinderkanker. Onderzoeken zijn voor leken behoorlijk ingewikkeld. Vandaar dat we aan het begin van dit jaar de drie categorieën onderzoek die we steunen op een rij zetten. Het gaat om onderzoek naar antibodies (antilichamen), fundamenteel gen-onderzoek en translationeel onderzoek naar epigenetische medicijnen.

Onderzoek naar ‘antibodies’

Het menselijk lichaam heeft een afweersysteem. Met vaccinaties kun je de lichaamsreactie op infecties verbeteren. Wellicht kun je het afweersysteem met vaccinaties ook trainen om tumorcellen te herkennen en op te ruimen. De stoffen die gebruikt worden bij zo’n vaccinatie heten ‘antibodies’ (of in het nederlands ‘antilichamen’). Een vaccinatie kan bijvoorbeeld gericht zijn op de T-reg-cellen: deze ‘remmen’ namelijk het afweersysteem. Als deze cellen minder actief zijn, wordt het afweersysteem effectiever tegen kankercellen.

Villa Joep heeft een proefonderzoek naar beïnvloeding van deze ‘regelcellen’ aan het UMC St Radboud in Nijmegen gefinancierd. Verder financieren van dit onderzoek is aangehouden, maar kan weer op gang komen als voldoende duidelijk wordt dat de vereiste technieken aan het UMC St Radboud Nijmegen beschikbaar zijn.

(Overigens: de veelbesproken CHOP-behandeling in de Verenigde Staten is ook een zogenoemde antibody-behandeling)

Fundamenteel gen-onderzoek

Bij fundamenteel gen-onderzoek wordt gezocht naar de oorzaak van neuroblastoom kinderkanker. Centrale vragen zijn: welke genen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van een neuroblastoom en hoe beïnvloeden genen elkaar? Zo is het mogelijk dat het ene gen het andere gen ‘aanzet’ of juist ‘uitzet’. Er is dan dus sprake van een kettingreactie (een ‘pathway’). Zo kunnen genen ook kapot zijn (genmutatie) waardoor ze meer of minder actief zijn en zo de kettingreactie verstoren. Dit kan leiden tot kankervorming.

Villa Joep financiert het sequencing-onderzoek van prof. Rogier Versteeg. Dit onderzoek brengt van honderd weefsels uit de databank van het AMC alle genen (het zogenaamde ‘genoom’ of ‘genome’) in kaart. In dit project wordt gezocht naar genmutaties en andere schade aan het erfelijke materiaal (DNA). Daarom wordt dit onderzoek ook wel ‘whole genome sequencing’ genoemd.

Translationeel onderzoek naar epigenetische medicijnen

De activiteit van de genen (stukjes erfelijk materiaal) is voor ieder weefsel weer anders. Tijdens de ontwikkeling van organen vinden er veel veranderingen plaats in de activiteit van vele genen; dit noemen we epigenetische regulatie. Kankercellen hebben vaak verkeerde epigenetische regulatie. Villa Joep financiert verschillende onderzoeken waarin wordt bepaald hoe epigenetische regulatie met medicijnen kan worden beïnvloed om kankercellen te doden of te remmen:

• Demethylering (Erasmus MC-Sophia) :
  Onderzoek naar ‘whole genome’ epigenetische karakterisering van neuroblastomen en de invloed van epigenetische medicijnen op die regulatie.
• AMRO / MicroRNA’s (Erasmus MC-Sophia en Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam):
  In dit samenwerkingsonderzoek tussen twee instituten staat de vraag centraal hoe microRNA’s (kleine regelmoleculen) de genactiviteit beïnvloeden. Deze wetenschap heeft als doel belangrijke neuroblastoom regelgenen te ontdekken die met medicijnen te beïnvloeden zijn. De ontdekking van LIN28b als veroorzaker van de ziekte in oktober 2012 is een doorbraak die volgt uit dit onderzoek.
• CDK2 (Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam):
  Cycline D1 is een gen met een te hoge activiteit in neuroblastomen. Dit is te beïnvloeden met zogenaamde ‘inhibitor’ medicijnen die cycline D1 onderdrukken. Dit onderzoek bestudeert de rol en toepasbaarheid van cycline-D1 inhibitors.
• DCLK (Leids Universitair Medisch Centrum):
  Dit onderzoek is een vervolg op een eerder onderzoek voor Prosensa en richt zich op het uitschakelen van DCL.

Vanaf rechts Rogier Versteeg (AMC), Rowald Steijn en Jos Huijbregts (Villa Joep) en Jan Schornagel (KiKa) tekenen het contract voor het sequencing-onderzoek in Amsterdam. Fotograaf: Mark Nozeman

Verslag: Mark van Leeuwen. Camera/montage: Peter Boogerd

Een project dat vanwege de schaal en de verwachte impact het wereldwijde onderzoek naar neuroblastomen in een stroomversnelling zal brengen. Daaronder zetten Villa Joep, KiKa en het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam dinsdag 27 september een handtekening.

Na lang en intensief voorbereiden, steunen KiKa en Villa Joep dit zogenaamde sequencing-project van het AMC. De techniek om het complete menselijke genoom te ontcijferen was tot voor kort bijzonder tijdrovend en onbetaalbaar. Het AMC heeft nu in samenwerking met een Amerikaans bedrijf succesvol het volledige DNA van een testserie van 16 genomen ontcijferd. Daarom kan nu de stap naar een grote serie gezet worden.

Het AMC bezit een sinds 1990 opgebouwde verzameling van tumorweefsel en gezond weefsel, te herleiden tot patiëntniveau. Van honderd van deze weefsels wordt nu het complete genoom vastgesteld. Het Amerikaanse bedrijf levert de ruwe data aan, 500 terabyte totaal. De afdeling Oncogenomics van het AMC onder leiding van Rogier Versteeg analyseert de komende tijd de gegevens. Het verwacht de komende jaren vaker beeldbepalende resultaten te kunnen tonen die voortvloeien uit de enorme hoeveelheid gegevens. Onder meer verwacht het alle chromosomale veranderingen in beeld te brengen die een rol spelen bij neuroblastoom. Het project duurt tot een tot twee jaar, en Villa Joep en Kika dragen allebei de helft bij van het totaalbedrag van 1,2 miljoen euro. Stichting Jayden draagt 60.000 euro van het totaal bedrag bij.

Speciale dank gaat uit naar onze grootste sponsor Vereniging Exclusieve Sportcentra (VES). Met hun jaarlijkse Spin for Life spinningmarathons leverde Spin for Life meer dan 1,8 miljoen euro op en héél veel bekendheid.

Door de neuroblastoom-onderzoeksgroep in het Erasmus MC/Sophia kinderziekenhuis is ontdekt dat de hoogte van het ALK eiwit een goede voorspeller is voor reactie van neuroblastoom cellen op remmers van dit eiwit. De ontdekking werd deze zomer online gepubliceerd in Cellular Oncology, het officiële orgaan van de International Society for Cellular Oncology (ISCO). Villa Joep steunt dit onderzoek.

Sinds eind 2008 is bekend dat bij ongeveer 6% van de neuroblastomen een afwijking van het ALK-gen voorkomt. Van neuroblastoomcellen met deze afwijking was al bekend dat ze veel ALK-eiwit hebben en snel doodgaan als reactie op specifieke ALK-remmers. Uit het werk van onderzoekster Floor Duijkers is gebleken dat neuroblastoomcellen met veel ALK-eiwit zonder afwijking van het ALK-gen ook blijken dood te gaan van ALK-remmers. Onderzoeksleider Max van Noesel legt uit dat dit betekent dat remming van het ALK-gen potentieel bij veel meer neuroblastoompatiënten een tumorremmend effect zou kunnen hebben. Internationaal zijn er eerste studies met ALK-remmers bij patiënten gestart.

De volledige (wetenschappelijke, Engelstalige) tekst is hier te vinden: www.springerlink.com/content/122099/?Content+Status=Accepted.

Reint Jan Renes (midden): “Ik zocht een taak die bij mij past.”

Reint Jan Renes nam mede het initiatief om alle wetenschappers die onderzoek uitvoeren voor Villa Joep bij elkaar te brengen. De wetenschapper is sinds anderhalf jaar actief. Zijn bereidheid sluimerde sinds zijn neefje Siebe vier jaar geleden overleed aan neuroblastoom. ‘Ik wilde iets doen, maar het moest bij mij passen.’

Reint Jan Renes (41) is hoofddocent Communicatiewetenschap aan de Wageningen Universiteit. “Mijn broertje vroeg me eerder al om actief te worden”, zegt hij. “Ik wilde dat ook, mits er een taak was die bij mij past. Ik ben niet goed in fondsenwerving of acquisitie van sponsors. Dus heb ik gezocht naar een koppeling met de wetenschap.”
Dat ‘broertje’ is Jelle Renes, coördinator van de Villa Joep Families. De passende taak vond Reint Jan onder meer door het organiseren van een bijeenkomst van alle wetenschappers die Villa Joep steunt. Deze eerste ‘scientific progress meeting’ had half mei plaats.

Bedacht jij de ‘scientific progress meeting’ zelf?
“Volgens mij bedachten we die met een paar mensen. In mijn werk komt het vaker voor dat we wetenschappers uit verschillende disciplines samenbrengen. Dat werkt als je één heel duidelijk, aansprekend doel hebt om bij elkaar te komen. In het geval van Villa Joep is dat er: kijken of en hoe de door ons gesteunde onderzoekers een geneesmiddel voor neuroblastoom dichterbij brengen.”

Dat klinkt logisch
“Klopt. Toch is het voor onderzoekers niet gebruikelijk om door een stichting als de onze te worden uitgenodigd. Ze zien ons als een soort patiëntenorganisatie, en die staat redelijk ver af van hun dagelijkse werk. Zij onderzoeken, zeg maar, een cellijn tot op de bodem. Doordat ze fundamenteel onderzoek verrichten, zijn ze niet dagelijks bezig met mogelijke toepassingen voor neuroblastoom in de praktijk. Terwijl Villa Joep juist wil weten hoe ze genezing dichterbij brengen.”

Leverde de bijeenkomst iets op?
“Zeker. Voor Villa Joep de bevestiging dat we een stel gedreven wetenschappers steunen. We hebben ze ook het gevoel meegegeven dat we samen een schakel zijn in de keten om neuroblastoom te genezen.
Na een wat onwennig begin, zag je ook kruisbestuiving ontstaan tussen de onderzoekers uit de laboratoria in Rotterdam, Amsterdam en Nijmegen. Ze gingen intens met elkaar in gesprek, bedachten ter plekke of ze op bepaalde gegevens konden uitwisselen. We hebben afgesproken dat we binnen een jaar weer bij elkaar komen.”

Hebben jullie ook nog iets ontdekt dat beter kan?
“Ehhm, ja. ‘Onze’ onderzoekers boeken af en toe succes. Geen grote doorbraken naar medicijnen, maar kleinere stappen vooruit. Bijvoorbeeld de publicatie van een artikel op basis van onderzoek dat Villa Joep steunt. Daar is de betreffende onderzoeker terecht trots op. Maar Villa Joep is nog niet automatisch in beeld om de trots te delen. En dat willen we natuurlijk wel: trots kunnen zijn op mede door ons mogelijk gemaakte resultaten.”

Erno Vreugdenhil (LACDR, links), Jos Huijbregts (Villa Joep, midden) en Carla Verissimo (LACDR, rechts). Het lab heeft een nieuw eiwit (doublecortin-like, afgekort DCL), ontdekt dat cruciaal is voor de deling van neuroblastoma cellen en gaat nu op zoek naar manieren om dit eiwit uit te schakelen.

In het Leiden Amsterdam Centre for Drug Research (LACDR) start dr. Erno Vreugdenhil een nieuw onderzoek. Het lab, gelieerd aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), borduurt voort op de hoopvolle resultaten die het enkele jaren geleden boekte met het Leidse biotechbedrijf Prosensa. Toen onderzochten ze de functie van doublecortin-like, afgekort DCL, in neuroblastomen.

Gesteund door Villa Joep en het Top-Instituut Pharma zocht het team van Prosensaen Vreugdenhil naar manieren om DCL uit te schakelen in neuroblastoma cellen. Uit dit werk hebben zij enkele effectieve compounds gevonden die in laboratoriumschaaltjes neuroblastomacellen kunnen doden. Het doel van het huidige onderzoek is te kijken of deze compounds ook effectief zijn in neuroblastomen die in muizen aanwezig zijn.

Belangrijk eiwit bij celdeling
Het lab van Vreugdenhil vond DCL in hun werk naar neuroblasten, cellen die cruciaal zijn bij de vorming van het zenuwstelsel. Ontsporing van neuroblasten echter kan leiden tot ongebreidelde groei en dus tot neuroblastomas. DCL is met name actief in neuroblasten en neuroblastoma maar niet in gezonde cellen, inclusief volwassen zenuwcellen. De verwachting is daarom dat compounds die DCL kunnen uitschakelen, minder bijwerkingen zullen vertonen dan de klassieke chemotherapeutische stoffen. In de toekomst hopen Vreugdenhil en Verissimo deze compounds verder te ontwikkelen naar specifieke medicijnen. Villa Joep steunt het onderzoek met maximaal 50.000 euro. Het duurt vanaf nu een half jaar tot een jaar.

Floor Duijkers (Erasmus MC) aan het woord. Hanneke de Ridder (SKION), Reint-Jan Renes (Villa Joep) en Max van Noesel (Erasmus MC) luisteren aandachtig toe.

“We hebben ideeën uitgewisseld met focus op voortgang naar nieuwe therapieën tegen neuroblastoom. Villa Joep heeft een stap gemaakt onderzoek beter te begrijpen. Samen hebben we relaties en begrip versterkt.” Dat is, in de woorden van Jos Huijbregts van Villa Joep het samengevatte resultaat van de eerste scientific progress meeting die half mei plaats had in Naarden.

Dertien betrokkenen tegelijk
Dertien betrokkenen kwamen op 13 mei bij elkaar in Naarden. Het gezelschap bestond uit vertegenwoordigers van Villa Joep, Nederlandse neuroblastoomonderzoekers van het AMC, Erasmus MC en het Nijmeegse Radboud-ziekenhuis. Vertegenwoordigers van gastheer biotechnologiebedrijf Genzyme en voorzitter Hanneke de Ridder (Stichting Kinderoncologie Nederland, SKION) completeerden het gezelschap. Bijzonder aan de bijeenkomst was dat alle onderzoekers tegelijk bij elkaar kwamen om samen over hun onderzoeken te praten.

Alle onderzoeken gepresenteerd
Floor Duijkers en Max van Noesel (Erasmus MC) presenteerden de stand van zaken in hun onderzoek naar de effecten van epigenetische medicijnen. Elena Bardina vertelde over de zoektocht door het AMC en het Erasmus naar afwijkende micro-RNA’s die een rol spelen bij de ontwikkeling van neuroblastomen. In de middag schetste AMC-professor Rogier Versteeg de grote lijn van de door Villa joep gesteunde onderzoeken in het AMC en lichtte zijn collega Jan Molenaar meer in detail de lopende onderzoeken naar het CDK2-gen toe en ging hij dieper in op de eigenschappen van één van de ontdekte micro-RNA-eiwitten; een gezamenlijk project van Amsterdam en Rotterdam.

Op naar volgende keer
Aan het einde van de bijeenkomst wisselden de onderzoekers en de Villa Joep-vertegenwoordigers nog van gedachten over de mogelijkheden om bepaalde delen van de diverse onderzoeken specifiek te ondersteunen. Uit de afspraak om de scientific progress meeting binnen een jaar te herhalen blijkt dat hij voor alle betrokken van waarde was.

De kortste weg naar een medicijn: dat is de inzet van Villa Joep bij de onderzoeken die het steunt.

Inspireren, informatie verstrekken, kennis delen, commitment creëeren, de focus richten op het eindresultaat van onderzoek en tonen hoe nodig dat onderzoek allemaal is. Dat zijn onder meer de doelen van de eerste Scientific Progress Meeting van Villa Joep die op 13 mei plaats vindt in Naarden.

Twaalf wetenschappers
In vele takken van de wetenschap is het gebruikelijk om onderzoekers op hetzelfde terrein nu en dan bij elkaar te brengen. Reden waarom Reint Jan Renes en Jos Huijbregts van Villa Joep samen met Lars Wormhoudt en Robin Kenselaar van Genzyme Nederland dat initiatief ook hebben genomen. Ze brengen op de dertiende mei twaalf wetenschappers bij elkaar. Het gaat om onderzoekers uit het AMC in Amsterdam, het Sophia in Rotterdam en het Radboud in Nijmegen, die alle door Villa Joep gesteund onderzoek uitvoeren. Hanneke de Ridder, bestuurder van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) heeft toegezegd de bijeenkomst voor te zitten.

Snel medicijnen vinden
De wetenschappers geven die dag presentaties over hun onderzoek en zullen de voor de praktijk meest relevante resultaten met elkaar en Villa Joep bespreken . “Villa Joep wil zo snel mogelijk medicijnen vinden die kinderen beter maken. De bijeenkomst is vooral bedoeld om de lopende onderzoeken vanuit dat perspectief te bekijken”, zegt bestuurslid Jos Huijbregts van Villa Joep. “We weten dat zulke bijeenkomsten inspirerend kunnen werken, want wetenschappers zijn zich niet elke dag automatisch bewust van de patiënten voor wie ze uiteindelijk bezig zijn. Bovendien verwachten we zelf ook veel te leren.”

Op de foto vanaf links Rogier Versteeg (professor Human Genetics AMC Amsterdam), Jos Huijbregts (bestuur Villa Joep), Jan Molenaar (onderzoeksleider AMC) en Marli Serbanescu (analist AMC). 

Villa Joep steunt de komende vier jaar een vervolgonderzoek naar de mogelijkheid om het CDK2-gen uit te schakelen. Dat onderzoek vindt plaats in het laboratorium van het AMC in Amsterdam. Het onderzoek kost 500.000 euro. Op vrijdag 11 maart ondertekenden Jos Huijbregts van Villa Joep en prof. dr. Rogier Versteeg van het AMC het contract.

Eerder onderzoek in Amsterdam toonde aan dat het delingsproces in neuroblastomen ernstig ontregeld is. Allerlei genen die bij dit proces betrokken zijn bleken beschadigd. Het uitzetten van deze ontregelde CDK2-genen leidt tot celdood. Dit bleek alleen te gebeuren in neuroblastoomcellen. Uitzetten van de zelfde genen in normale cellen had geen schadelijk effect. Het ging daarbij om tumoren met een afwijking aan het MYCN-gen, dat voorkomt in ongeveer twintig procent van de neuroblastoomtumoren. Afwijkingen aan het MYCN-gen leiden vaak tot therapieresistentie en een slechte prognose. Onderzoekers uit het AMC publiceerden twee jaar geleden over hun ontdekking in het gezaghebbende Amerikaanse tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

Nieuwe behandeling
De ontdekking opent de deur naar een behandeling die specifiek de neuroblastoomcellen doodt en de normale cellen niet. Nieuwe medicijnen die deze celdelingsgenen uitzetten bleken hetzelfde specifieke effect te hebben: behandeling van kanker cellen met deze medicijnen veroorzaakte celdood terwijl normale cellen daar geen last van hadden. Dit is precies waar wij naar op zoek zijn binnen het kankeronderzoek.

Beter en minder bijwerking
Voordat een voor patiënten geschikte therapie beschikbaar is, is veel aanvullend onderzoek nodig. Welke celcyclus-remmers werken het best en zijn het meest specifiek? Hoe lang en hoe veel moet er gegeven worden? Hoe kunnen we kijken of ze werken? En kunnen deze middelen samen met andere middelen gegeven worden? Al deze vragen moeten beantwoord worden voor deze nieuwe therapie geschikt is voor kankerpatiëntjes. Uiteindelijk is het doel om de genezingskans voor neuroblastoompatiënten te verbeteren en de bijwerkingen te minimaliseren.

Resultaat aantonen
De onderzoekers willen in het lab de beste ontwikkelde CDK2-remmende medicijnen testen op verschillende soorten agressieve neuroblastomen. Ook zullen ze onderzoeken of therapieën met combinaties van bestaande en nieuwe medicijnen nog beter werken. Tenslotte willen ze graag betrouwbaar aantonen dat het uitschakelen van het CDK2-gen daadwerkelijk en met resultaat bij patiënten kan worden toegepast.

De resultaten van de antilichamentherapie die het Childrens Hospital in Philadelphia geeft zijn mooi: twintig procent hogere genezing bij hoog-risico-neuroblastoom. Zo’n grote verbetering is de afgelopen twintig jaar niet vertoond. Daar staat tegenover dat het een zware therapie is. Door bijwerkingen maken lang niet alle patiënten de behandeling af. Dit bleek uit het verhaal Dr. Max van Noesel (Erasmus MC, Rotterdam), dat hij vertelde tijdens de Villa Joep-dag in oktober.

Vorig jaar reisde Hannah Max als eerste Nederlandse patiënt naar de Verenigde Staten voor de therapie. Deelname was zo nieuw dat tot vlak voor het vertrek onduidelijk was of de zorgverzekering de behandeling zou vergoeden. De financiële vraagtekens zijn inmiddels verholpen: de zorgverzekeraars in Nederland werken mee, vertelde Van Noesel.

Studie
Om kans te maken op de behandeling in de VS moet een kind in Nederland de volledige behandeling achter de rug hebben. Omdat het nog een studie is, komt alleen een patiënt in aanmerking die in Nederland de gehele behandeling heeft doorlopen aan een hoog-risico-neuroblastoom. Dat is nodig om de resultaten van de therapie binnen de studie te kunnen beoordelen en vergelijken.

Heftige bijwerkingen
Tot nu toe zijn drie kinderen naar de VS gereisd. Eén ervan maakte de immunotherapie (zes kuren) af, de andere twee moesten stoppen vanwege de bijwerkingen. Pijn is een bekende bijwerking, daarnaast komt een hevige allergische reactie voor. Op dit moment (stand half oktober) zijn nog eens drie patiënten aangemeld in Philadelphia. Zij ondergaan momenteel de standaardbehandeling in Nederland. Drie anderen konden niet meedoen omdat ze niet voldeden aan de toelatingsvoorwaarden voor de studie.

Hindernissen
Max van Noesel durfde niet in te schatten wanneer deze behandeling in Europa of Nederland kan worden gegeven. Minimaal drie hindernissen staan nu nog een snelle komst in de weg:
• Er is geen Europese studie met de in de VS gebruikte antilichamen
• De Europese instantie die geneesmiddelen toetst heeft de stoffen nog niet goedgekeurd en
• Er is nog geen farmaceut die een van de stoffen op de markt brengt

Ondanks al deze factoren vinden de Nederlandse behandelaars van neuroblastoom deze immunotherapie zo belangrijk, dat ze hem zouden willen toevoegen aan de standaardbehandeling van neuroblastomen met een hoog risico. De twintig procent hogere genezingskans die bleek uit de eerste onderzoeksresultaten onder 228 patiënten geeft daar alle aanleiding toe.

Veranderingen in het LMO1-gen zijn verantwoordelijk voor zowel het ontstaan als de groei van neuroblastoom. Dat hebben onderzoekers van The Children’s Hospital of Philadelphia ontdekt. De vondst is gisteren gepubliceerd in het gezaghebbende blad Nature.

Het DNA van 2251 kinderen met een neuroblastoom is in de studie vergeleken met 6097 gezonde kinderen. De onderzoekers vonden een significant verband tussen aanwezigheid van genvariaties in het LMO1-gen en het optreden van een neuroblastoom; ze vonden ook nog eens de sterkste afwijkingen aan het gen bij kinderen met de meest agressieve vorm van de ziekte.

Van LMO1 is bekend dat het gentranscriptie in het zenuwstelsel reguleert. De gevonden afwijkingen in het LMO1-gen resulteren in een abnormaal verhoogde genactiviteit die tot een overproductie van cellen en tumorvorming aanzet.

De onderzoekers keken of hun vermoeden klopten bij celculturen in het laboratorium. Daar zorgde een vermindering van de LMO1-activiteit tot een verminderde groei van neuroblastoomcellen. Andersom zorgde stimuleren van het gen tot de aanmaak van tumorcellen. Genen in of in de omgeving van LMO1 zijn eerder in verband gebracht met andere kankervormen, maar nog niet met neuroblastoom.

Er zijn nog niet direct therapieën voorhanden die deze nieuwe wetenschap omzetten in betere behandeling, maar met de opgedane kennis wordt daar wel naar gezocht vanaf nu. In het ziekenhuis in Philadelphia loopt ook een studie naar de resultaten van een aanvullende immunotherapie, die de grootste stap voorwaarts in de behandeling van neuroblastoompatiënten de afgelopen twintig jaar. Daar gaan sinds een jaar geleden ook Nederlandse kinderen naartoe.

Zie Nature voor een samenvatting van het onderzoek en hetChildren’s Hospital of Philadelphia voor het persbericht.

Een groep Amsterdamse en Amerikaanse onderzoekers denkt een antwoord te hebben gevonden op de vraag waarom één van de bestaande behandelmethoden tegen neuroblastoom niet altijd even goed werkt. Een combinatietherapie, zo vermoeden zij, moet de oplossing brengen.

Een van de bestaande behandelmethoden voor neuroblastoompatiënten met een hoog risico is een behandeling met Vitamine A-zuur. Deze slaat echter niet altijd aan. De reden hiervoor was tot nu toe niet duidelijk. Een groep van samenwerkende onderzoekers en kinderoncologen uit Amsterdam, het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) en het Academisch Medisch Centrum (AMC), en de Verenigde Staten lijkt hier echter een verklaring voor te hebben gevonden.

Resistentie 
Met behulp van RNA-interferentie, een moderne techniek om genen te identificeren door bepaalde genen uit te schakelen, slaagde de onderzoeksgroep erin om na te gaan hoe een neuroblastoomcel resistent kan worden tegen vitamine A-zuur. Zij ontdekten dat uitschakeling van het gen NF1 leidt tot resistentie tegen de behandeling met Vitamine A-zuur. De onderzoeksgroep van Rogier Versteeg op het AMC vond dat het NF1-gen inderdaad vaak defect of inactief is in neuroblastomen, wat met een slechte prognose voor de patiënten gepaard ging.

Combinatietherapie
De onderzoekers vermoeden dat het toevoegen van een zogenaamde MEK-remmer aan de bestaande behandeling met Vitamine A-zuur de behandeling kan laten aanslaan. Mogelijk zal deze combinatietherapie tot goede resultaten leiden. In celkweekmodellen van neuroblastoma werkt deze combinatie prima. Als dit bevestigd kan worden met verdere experimenten ligt het voor de hand deze combinatie in de toekomst in de kliniek te testen.

Het magazine Cell uit de Verenigde Staten publiceerde de onderzoeksresultaten van het Nederlands- Amerikaanse team. Op de site van Cell is ook het volledige artikel te lezen.

Het Nationaal Kinderoncologisch Centrum (NKOC) komt op het terrein van het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) in Amsterdam. Het NKOC gaat samenwerken met dit gerenommeerde wetenschappelijk onderzoeksinstituut en gespecialiseerde ziekenhuis. Naar verwachting opent het NKOC in 2013 zijn deuren.
De locatie is vastgesteld op basis van het advies van een onafhankelijke commissie van deskundigen op het gebied van kankerbehandeling en onderzoek. De commissie beoordeelde de voorstellen van ziekenhuizen die in aanmerking wilden komen en adviseerde unaniem om te kiezen voor het voorstel van het NKI-AVL dat zij als “een zeer kansrijk initiatief van een hoge kwaliteit” beoordeelde. Dit advies is overgenomen door de Coöperatie NKOC die nu in gesprek gaat met het NKI-AVL om tot realisatie van het NKOC te komen.

Klik hier voor het volledige persbericht

Villa Joep financiert onderzoek naar neuroblastoom. Maar wat voor onderzoeken vinden er plaats? Welke ontwikkelingen zijn er in de toekomst te verwachten? En welke rol speelt Villa Joep daarin?

Het onderzoek naar neuroblastoom gaat steeds sneller. Door vergroting van onze kennis over het menselijke DNA groeit het inzicht in de verschillende processen die kanker doen ontwikkelen. Momenteel is veel onderzoek erop gericht deze processen tot in detail in kaart te brengen. Een groot aantal specifieke DNA-afwijkingen (bijvoorbeeld een kapot, overactief of slapend gen) die een rol spelen bij neuroblastoom zijn op deze manier al geïdentificeerd.

Specifieke medicijnen
De volgende stap wordt op dit moment al gezet met projecten die tot doel hebben het testen van medicijnen die op specifieke DNA-afwijkingen inspelen. In de toekomst zullen we dan ook in staat zijn een groot aantal individuele afwijkingen te identificeren en specifiek daarvoor medicijnen toe te dienen. We zien daarom nu al een combinatie van fundamenteel genetisch onderzoek met de ontwikkeling en het testen van specifieke medicijnen.

DNA blootleggen 
Een veelbelovende projectaanvraag op dit gebied verwachten wij van prof. dr. Rogier Versteeg van het AMC. In het project zal met behulp van een baanbrekende Amerikaanse techniek gezond en ziek weefsel van bijna honderd patiëntjes volledig worden ‘gesequenced’. Dat wil zeggen dat alle DNA wordt blootgelegd. Dit zal een schat aan informatie opleveren omdat steeds zichtbaar wordt wat de verschillen zijn tussen gezond en ziek weefsel. Het inzicht in de precieze gevolgen van specifieke DNA-afwijkingen wordt daarmee enorm verbeterd en de ontwikkeling van nieuwe epigenetische medicijnen wordt hierdoor versneld.

Afweersysteem 
Een andere grote ontwikkeling zien we bij een aparte onderzoekstak die zich bezig houdt met de werking van het menselijke afweersysteem. Medici nemen aan dat het neuroblastoom de activiteit van het afweersysteem bij patiëntjes onderdrukt. Het door Villa Joep gesponsorde onderzoek in Nijmegen is erop gericht dit om te keren: hoe kan het afweersysteem juist extra alert worden gemaakt zodat het de neuroblastoomcellen herkent en effectief opruimt? Villa Joep behandelt een aanvraag voor een vervolgonderzoek in Nijmegen. De eerste fase is daar zojuist succesvol afgerond. Er zijn muizen gekweekt die neuroblastoom hebben. Daarbij gaan we in de volgende fase proberen het afweersysteem harder en zachter te zetten.

Nationaal lab 
Er wordt momenteel druk overlegd over een nationaal lab. In het geval er een nationaal Kinder Oncologisch Instituut (NKOC) wordt opgericht ziet Villa Joep het als haar toekomstige taak om daarbinnen te zorgen voor een aan neuroblastoom toegewijd lab van wereldklasse.

Villa Joep zamelt geld in voor onderzoek naar neuroblastoom. Hoe staat het met die onderzoeken? Een interview met Jos Huijbregts, bestuurslid Onderzoek bij Villa Joep. “Er is steeds meer inzicht in de processen die kanker doen groeien.”

Op welke vlakken wordt er onderzoek gedaan naar neuroblastoom?
“Bij neuroblastoom spelen DNA-afwijkingen een grote rol. Veel van die afwijkingen zijn al geïndentificeerd, het gaat om kapotte, overactieve of slapende genen. Met die kennis kunnen medicijnen getest worden die inspelen op specifieke afwijkingen. Daarnaast is er ook nog een hele aparte tak die de werking van het menselijke afweersysteem onderzoekt. Het lijkt dat neuroblastoom het afweersysteem onderdrukt. Villa Joep financiert een onderzoek in Nijmegen dat uitzoekt hoe het afweersysteem juist extra alert kan worden gemaakt.”

Op welke manier blijft Villa Joep betrokken bij onderzoek naar neuroblastoom?
“Wij hebben een onderzoeksteam dat bestaat uit Hielco Sinnema, Reint-Jan Renes en mijzelf. Samen zorgen wij voor het bijhouden van contacten met alle onderzoekscentra in Nederland, voor het begeleiden van onderzoeken, het begeleiden van onderzoeksaanvragen en om te zorgen dat Villa Joep op de hoogte is van wat er in onderzoeksland speelt. Hieronder vallen ook het onderhouden van de contacten met de beoordelingscommissie o.l.v. Max Coppes in Amerika. Tenslotte helpen wij ook bij het onderhouden van contacten met andere stichtingen – zoals Kika of KWF – en volgen wij de ontwikkelingen naar een Nationaal Kinder Oncologisch Centrum.”

Hoe ben je zelf betrokken geraakt bij Villa Joep?
“We hebben zelf een dochter verloren aan neuroblastoom. Wij woonden toen in de Verenigde Staten. Een paar jaar later leerde ik Villa Joep kennen. Wat me vooral aansprak is de enorme ‘no-nonsense energie’ van Villa Joep en dat 100 procent van de inkomsten wordt besteed aan onderzoek. Daarom heb ik me twee jaar geleden aangemeld als medewerker. En vorig najaar ben ik gevraagd als bestuurslid. In mijn dagelijks leven werk ik bij Infinitas Learning, een groep van schoolboekenuitgevers en van onder meer de Bosatlas. Daar ben ik als lid van de Raad van Bestuur verantwoordelijk voor de financieel-strategische kant. Dat kost natuurlijk veel tijd. Maar Villa Joep is veel te belangrijk om daaronder te lijden. Ik blijf me dus zeer actief inzetten voor Villa Joep. Met de hulp van Hielco en Reint-Jan heb ik er alle vertrouwen in dat wij ook in 2010 op onderzoeksgebied weer goede stappen vooruit kunnen maken.”

Om het onderzoek naar kanker bij kinderen verder te stimuleren, stelt KWF Kankerbestrijding een bedrag van 4 miljoen euro beschikbaar. Met dit bedrag wordt een samenwerkingsprogramma van vier onderzoekers van de kinderkankerafdelingen van het EKZ/AMC Amsterdam en het ErasmusMC Sophia kinderziekenhuis in Rotterdam gefinancierd. Doel van het programma: nieuwe behandelingen voor kinderkanker te ontwikkelen. De EKZ/AMC-onderzoekers Huib Caron en Rogier Versteeg richten zich op het neuroblastoom en de ErasmusMC/Sophia-onderzoekers Pieters en Den Boer op acute lymfatische leukemie (ALL). Beide zijn vormen van kinderkanker met een hoog risico op overlijden. Ook Villa joep draagt aan het neurpobalstoomonderzoek bij.

Nieuwe geneesmiddelen
Hoewel de gemiddelde genezingskans van kinderen met kanker is gestegen naar circa 75 procent, zijn nieuwe geneesmiddelen nodig die effectiever zijn en ook minder bijwerkingen hebben. De grotere overlevingskans geldt nog steeds niet voor kinderen met agressief neuroblastoom.
Het onderzoek dat KWF Kankerbestrijding meefinanciert, is onderdeel van een nationaal onderzoeksprogramma waarbinnen de Nederlandse oncologen nauw samenwerken. De onderzoeken spitsen zich toe op zogenaamde ‘targeted geneesmiddelen’, een veelbelovende techniek voor gerichte kankerbehandeling met minder bijwerkingen.

Afwijkende genen 
Het DNA is opgebouwd uit vele genen, die in onze lichaamscellen de controle uitoefenen. Als in een cel meerdere genen beschadigd raken op belangrijke plaatsen ontspoort zo’n cel en ontstaat kanker. In dit project wordt onderzocht welke genen afwijkend zijn bij kinderen met agressieve vormen van neuroblastoom en acute lymfatische leukemie. Via nieuwe technieken wordt in het laboratorium de activiteit van vele verschillende genen 1 voor 1 uitgeschakeld om te kijken wat voor effect dat heeft op deze kankercellen. Vervolgens wordt onderzocht welke geneesmiddelen in het laboratorium de functie van deze afwijkende genen teniet kan doen. Ook wordt nagegaan of de ongevoeligheid van aggressieve neuroblastoom- en leukemiecellen voor bestaande geneesmiddelen overwonnen kan worden door de activiteit van bepaalde genen te remmen.

Toekomst
De nieuwe behandelingen worden vervolgens getest bij kinderen die nu niet met de standaardbehandelingen kunnen genezen. Dit zal gebeuren in een groot Europees samenwerkingsverband waarvan het EKZ/AMC en ErasmusMC Sophia kinderziekenhuis deel uitmaken. Uiteindelijk doel is om zo nieuwe geneesmiddelen in het laboratorium te ontwikkelen die specifiek gericht zijn tegen de genen die de oorzaak zijn van agressieve vormen van neuroblastoom en leukemie bij kinderen.

Er komt een nationaal centrum voor onderzoek naar en behandeling van kanker bij kinderen. Dat heeft de Coöperatie Nationaal kinderoncologisch centrum (NKOC)  donderdag 18 maart bekendgemaakt. In de Coöperatie zijn artsen en ouders verenigd. Het centrum komt bij een bestaand ziekenhuis en gaat naar verwachting in 2013 open. Villa Joep juicht het voornemen toe.

Jaarlijks wordt bij circa vijfhonderd kinderen kanker vastgesteld. De zorg voor die patiëntengroep is volgens de initiatiefnemers te versnipperd, omdat die verspreid over zeven universitaire ziekenhuizen wordt aangeboden. Het zou efficiënter zijn als alle kennis in Nederland wordt gebundeld. Dat zou de kwaliteit van zowel het onderzoek als de behandeling van patiënten ten goede komen.

Topzorg
Door de topzorg voor kinderen met kanker in één ziekenhuis te concentreren, zal de overlevingskans toenemen, is de verwachting. Nu ligt die op 75 procent; dat moet binnen vijftien jaar zijn gestegen tot ruim 90 procent. Ook moet het centrum een omgeving worden waar jonge kankerpatiëntjes en hun ouders, broertjes en zusjes zich op hun gemak voelen. Het NKOC komt bij een bestaand ziekenhuis. De initiatiefnemers hebben tien ziekenhuizen aangeschreven die aan de criteria voldoen. Daaronder zijn zeven academische en drie algemene medische centra. In juni wordt bekend waar het kinderoncologisch centrum precies wordt gebouwd. Het gaat naar verwachting in 2013 open.

Villa Joep steunt idee
Villa Joep staat achter het voornemen van de coöperatie. Het centraliseren van onderzoek en zorg biedt ook kans op meer en beter onderzoek naar neuroblastoom. Hopelijk schept het ook mogelijheden om onderzoekers van wereldniveau naar Nederland te halen.

Meer informatie op www.nkoc.nl

Het door Villa Joep ondersteunde onderzoek naar immunotherapie bij neuroblastomen is kort geleden begonnen aan het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen(foto).

De afdeling Tumorimmunologie in het St. Radboud heeft jarenlange onderzoekservaring met het ontwikkelen en verbeteren van immunotherapie, tot nu toe vooral bij volwassenen met huidkanker. Met behulp van Villa Joep onderzoekt het centrum deze therapie nu ook op het gebied van neuroblastoom kinderkanker. Immunotherapie zet het afweersysteem van patiënten in om kankercellen te ontmaskeren en op te ruimen. De therapie laat goede cellen zo veel mogelijk met rust. Dat is een kenmerkend verschil met bijvoorbeeld chemotherapie, die alle cellen met bepaalde eigenschappen van kankercellen kapot maakt, inclusief de goede.
Het eerste doel van het onderzoek in Nijmegen is het maken van een model om de rol van het immuunsysteem te onderzoeken en te beïnvloeden. Met behulp van dit model bestuderen de onderzoekers de diverse mogelijkheden van immunotherapie. In de eerste plaats gaat dat om de beste manier om de eigen afweer van de patiënt in te zetten. Ten tweede richt de studie zich op een zo goed mogelijk gebruik van de afweer van een gezonde donor na beenmergtransplantatie.

Achilleshiel 
“Op dit moment hebben we verschillende neuroblastoomcellen op het laboratorium, die we in plastic flessen of bakjes in leven houden”, meldt onderzoeker Michiel Kroesen. “We kijken nu waar ze gevoelig voor zijn en hoe ze reageren op bepaalde stoffen van het immuunsysteem. Ook kijken we naar het effect van nieuwe medicamenten die de tumor meer herkenbaar maken voor bepaalde witte bloedcellen.” Zo willen de onderzoekers de achilleshiel van het neuroblastoom ontdekken. Een tumor beschermt zichzelf door zich onzichtbaar te maken voor het immuunsysteem of door signalen uit te zenden waardoor witte bloedlichaampjes de tumorcellen met rust laten. Hiervoor zijn al aanwijzingen gevonden in de neuroblastoomcellen. Kroesen: “Om hiermee daadwerkelijk iets te kunnen doen, gaan we over op een model waarin alle factoren die mogelijk invloed kunnen hebben aanwezig zijn. Alleen zo kunnen we therapieën in alle opzichten beoordelen op hun effect.”

Een nieuwe therapie met afweerstoffen lijkt zeer veelbelovend. In een grote Amerikaanse studie genas 20% van de patiënten extra met de nieuwe aanpak. Gesprekken zijn gaande om de therapie in Nederland te vergoeden, en om deze zo snel mogelijk ook naar Nederland te halen.

De nieuwe therapie werkt met een ‘antilichaam’ dat neuroblastoomcellen herkent. De stof plakt aan de kankercellen als een soort herkenningsvlag. Daardoor herkent het afweersysteem de tumorcel en ruimt deze op.
Eerder waren al studies gedaan met dezelfde antistoffen. Die studies lieten nooit overtuigend betere genezing zien. In deze meest recente Amerikaanse studie hebben de onderzoekers de afweerstof echter gecombineerd. Dat deden ze met twee stoffen die het afweersysteem een extra stimulans geven na herkenning van de ‘gevlagde’ tumorcellen. Een goede gedachte: in de groep patiënten die deze combinatie van middelen kregen genas 20% meer dan in de groep die geen van deze middelen kregen.
De resultaten zijn vorig jaar naar buiten gebracht. De therapie is zo succesvol dat internationale specialisten op het gebied van neuroblastoom vorig najaar besloten dat deze voortaan voor alle patiënten met uitgezaaid neuroblastoom onderdeel moet uitmaken van de standaard behandeling.

Geen vervanging voor chemo
De nieuwe behandeling, die onder meer  wordt gegeven in het Children’s Hospital of Philadelphia (foto) werkt het beste op kleine hoeveelheden tumor. Daarom wordt deze behandeling toegepast bij kinderen die al (bijna) ‘schoon’ zijn van tumor. Dat is pas nadat ze de intensieve chemotherapie, bestraling en beenmergtransplantatie achter de rug hebben. De behandeling bestaat uit vijf afweerstofkuren. Ook daarbij kunnen helaas veel bijwerkingen optreden.

Nog niet in Nederland
De afweerstoffen worden (nog) niet door een farmaceutisch bedrijf geproduceerd, maar slechts mondjesmaat in enkele laboratoria in Amerika en Europa. Daardoor is er nog maar een beperkte voorraad. Professor Huib Caron (AMC, Amsterdam) verwacht dat in de tweede helft van 2010 de therapie in Nederland gegeven kan worden. Caron: ‘Er wordt stevig onderhandeld met de landen om ons heen en Amerika om de therapie hier ook te kunnen geven. En natuurlijk zijn we hard op zoek naar oplossingen voor de patiënten die tot die tijd in aanmerking komen voor de therapie’.
Dr. Max van Noesel (Erasmus MC, Rotterdam) verklaart dat de eerste patiënten waarschijnlijk in Amerika behandeld worden. Tot nu toe vergoeden zorgverzekeraars in Nederland de therapie nog niet. Van Noesel: ‘Amerikaanse ziekenhuizen zijn heel duur. We zijn druk in overleg met de zorgverzekeraars.’ Het eerste in Nederland woonachtige patiëntje dat de behandeling krijgt is Hannah Max. Zij reist binnenkort naar Philadelphia. (Zie bijnieuws)
Van Noesel en Caron benadrukken dat deze praktische problemen weliswaar lastig op te lossen zijn dit jaar, maar dat het toch heel goed nieuws is dat er een nieuwe, succesvolle therapie is gekomen die de genezingskansen voor kinderen met een neuroblastoom aanzienlijk verbetert.

Een recente studie van het UZ Gent (foto) opent perspectieven voor een nieuwe moleculaire behandeling van neuroblastoom. Onderzoekers vonden een molecule die een neuroblastoomremmende eiwit te activeren.

“Typisch voor neuroblastoom is dat de tumorcellen vaak niet meer gevoelig zijn voor klassieke chemotherapie”, meldt Tom Van Maerken van het Centrum voor Medische Genetica. “Daardoor is de kanker een van de meest dodelijke voor baby’s en jonge kinderen.”
De onderzoekers gingen op zoek naar nieuwe behandelingen om de prognoses van de jonge patiëntjes te verbeteren. Ze ontdekten dat een nieuwe molecule, nutlin-3, in staat is om in een aantal gevallen van chemoresistent neuroblastoom heel gericht het p53-eiwit te activeren. Dit eiwit zorgt er voor dat de neuroblastoomcellen niet meer verder delen en massaal afsterven, op voorwaarde dat er geen mutatie in het p53-eiwit aanwezig is.

Veelbelovende tests 
Wanneer muizen met chemoresistent neuroblastoom behandeld worden met nutlin-3, remt dit de groei sterk af van zowel de primaire tumor als van de uitzaaiingen in lever en longen. Dit wijst erop dat de molecule een belangrijke aanwinst kan betekenen voor de behandeling van kinderen met neuroblastoom.
Prof. dr. Rogier Versteeg, neuroblastoomonderzoeker in het AMC, noemt de resultaten “een van de vele hoopvolle stappen voorwaarts.” Of het daadwerkelijk tot therapie leidt, is volgens hem moeilijk te beantwoorden. De tumoren verdwijnen niet door het medicijn, maar groeien langzamer. Dat betekent dat er naar nog effectievere p-53-remmers gezocht moet worden, of dat deze benadering samen met andere medicijnen interessant kan worden. Het is volgens Versteeg “weer een voorbeeld hoe moleculair onderzoek steeds meer toegepast wordt op het daadwerkelijk vinden van nieuwe aanpakken van neuroblastoma.”

De resultaten van deze studie worden op 2 december gepubliceerd in het Amerikaanse vaktijdschrift Journal of the National Cancer Institute.

Op de foto vanaf links prof. dr. Louise Gunning (bestuursvoorzitter van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam), prof. dr. Rogier Versteeg (onderzoeker AMC), Jos Huijbregts (bestuur Villa Joep), dr. Max van Noesel (onderzoeker Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam), Rowald Steijn (voorzitter Villa Joep) en Hielco Sinnema (projectmanager Onderzoek Villa Joep). foto Hanneke Arts/ Maters & Hermsen

De activiteit en de functie van micro-RNA’s bepalen die een rol spelen in het ontstaan van neuroblastomen. Dat is het doel van het vierde onderzoek dat Villa Joep steunt. Het is ingebed in groter onderzoek in neuroblastomen naar nieuwe targets voor therapie. Daarmee valt dit onderzoek binnen het doel van Villa Joep om kennis in te zetten voor de genezing van neuroblastoompatiënten. Het onderzoek is een gezamenlijk project van het Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam en het AMC in Amsterdam.

Regelmoleculen
Genactiviteit in het menselijk lichaam wordt op allerlei verschillende manieren bestuurd. In (kinder-)kanker is deze regulatie verstoord met als gevolg een ongecontroleerde groei van cellen. Recent is een nieuwe klasse van regelmoleculen ontdekt, de zogenaamde micro-RNA’s of miRNA’s. In meerdere vormen van kanker bij volwassenen blijkt het activiteitenprofiel van specifieke miRNA’s voorspellend te zijn voor de overlevingskansen van de patiënt. Vanuit onderzoek uit het AMC weten we dat specifieke patronen in de gen-activiteit kenmerkend zijn voor de verschillende klinische groepen neuroblastomen. Er wordt verondersteld dat afwijkende activiteit van miRNA’s hier een rol spelen. Op het AMC is al ontdekt dat in sommige neuroblastomen genen die bij de regulatie van miRNA’s kapot zijn. In het Erasmus MC/Sophia is voor bepaalde vormen van kinderleukemie al aangetoond dat miRNA’s een belangrijke rol spelen. In dit project willen de beide ziekenhuizen inzicht verkrijgen in de preciezere rol van miRNA’s in neuroblastoomtumoren.

Samenwerking
Het vier jaar durende onderzoek is een samenwerkingsverband tussen de afdeling kinderoncologie/hematologie van het Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam en de afdeling Antropogenetica (Human Genetics), AMC, Amsterdam. Hoofdonderzoekers op het project zijn dr. Max van Noesel en prof. dr. Rogier Versteeg. De totale kosten zijn ruim 550.000 euro.

In het Erasmus Medisch Centrum/Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam loopt nog het eerste onderzoek dat Villa Joep steunde. Het onderzoek levert waardevolle informatie op over de werking van epigenetische medicijnen op neuroblastoomcellen. De onderzoekers verwachten de komende twee jaar de vragen van het onderzoek te beantwoorden. Dat bericht dr. Max van Noesel ons, kinderarts-onderzoeker en medisch bioloog in Rotterdam.

“Eind 2005 startte met subsidie van Stichting Villa Joep en andere sponsors het onderzoeksproject in het Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis naar het effect van epigenetische medicijnen op neuroblastoomcellen in het laboratorium. Het onderzoek wil begrijpen wat het effect van deze nieuwe groep van medicijnen heeft op de ‘software van het leven’, het DNA. Dit onderzoek bereidt voor om de middelen bij kinderen te gaan toepassen in de toekomst. In de eerste fase is bepaald welke twee medicijnen het meest resultaat gaven in de neuroblastoomcellen. Dit zijn Decitabine en TSA.

Vervolgens is naar het effect van deze medicijnen gekeken op alle genen (erfelijkheidsdragers, fragmenten DNA) in ons lichaam. Er is op verschillende wijzen gekeken naar het effect van deze 22.000 genen. Als eerste moest de software worden aangepast om deze informatie op juiste wijze te lezen. Recentelijk is dat afgerond en is er een inkijkje in het menselijke genoom mogelijk. Een eerste analyse laat zien dat verschillende systemen waar de celgroei van afhankelijk is gunstig reageren op de medicijnen, dat wil zeggen dat ze zorgen voor remming van de celgroei. Verder is te zien dat de activiteit van vele genen die belangrijk zijn voor groei en ontwikkeling flink veranderen onder invloed van de medicijnen. De komende maanden zullen we besteden aan verdere analyse van de vele gegevens. Hiermee ligt het onderzoek op schema zoals in 2005 beoogd en zullen de belangrijkste studievragen van het project komende twee jaar beantwoord gaan worden.”

“We moeten keuzes maken aan welke genen en gen-systemen van de cel we het beste kunnen verder werken om de medicijnen zo gunstig mogelijk aan te wenden in de toekomst”, stellen de onderzoekers van het Erasmus MC.

Onderzoekers van de afdelingen Antropogenetica en Kinderoncologie van het AMC hebben een mogelijk nieuw aangrijpingspunt gevonden voor de behandeling van neuroblastomen. Het gaat om de mogelijkheid het gen CDK2 uit te schakelen. Dat gen is nodig om een ander gen (MYCN) z’n ontregelende werk te laten doen. Vandaag verschijnt hierover een artikel in een gezaghebbend Amerikaans tijdschrift.

In neuroblastoom-tumoren zorgt het oncogen MYCN voor sterke ontregeling van de celdeling. Het gen kan echter uitsluitend overleven als tegelijkertijd ook een ander gen actief is: CDK2. Het remmen of uitschakelen van CDK2 leidt dan ook tot celdood van kankercellen met actief MYCN. Op gezonde cellen heeft het geen effect. Eerste auteur Jan Molenaar schrijft dit in het Amerikaanse tijdschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences.) Hij spreekt erin van een ´potentieel dodelijke symbiose´ tussen de twee genen. In vaktaal: een synthetically lethal relationship. ‘Op termijn kunnen op basis daarvan wellicht nieuwe therapieën worden ontwikkeld.’

Beluister het interview met Jan Molenaar (AMC) >>

Celdeling in reageerbuis te remmen
Het oncogen MYCN speelt een cruciale rol in de celcyclus van neuroblastomen. Overexpressie van het gen resulteert in extra snelle celdeling. Dit op hol geslagen delingsproces kan echter alleen plaatsvinden als óók het CDK2-gen aangeschakeld staat in de tumorcel. AMC-onderzoekers onder leiding van Rogier Versteeg, hoogleraar Antropogenetica, en Huib Caron, hoogleraar Kinderoncologie, toonden aan dat het mogelijk is om het CDK2-gen in de reageerbuis met medicijnen te remmen. Daardoor sterven kankercellen met actief MYCN. Hun bevindingen worden nu getest in een diermodel.
CDK2 speelt net als MYCN een rol in de celcyclus – het zorgt voor voortzetting van een reeds in gang gezette celdeling. In normale cellen kunnen andere CDK-genen de rol van CDK2 overnemen als dat gen wordt uitgeschakeld. Die cellen ondervinden daar geen hinder van.

Het onderzoek van de afdelingen Antropogenetica en Kinderoncologie van het AMC richt zich op het identificeren van moleculaire aangrijpingspunten (‘targets’) voor behandeling.

Onderzoekers hebben een gen ontdekt dat het ziekteverloop voorspelt van neuroblastoom. Dat schrijven prof. dr. René Bernards en collega’s van het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) in het vakblad Cancer Cell. Dit gen kan mogelijk ook voorspellen welke patiënt baat heeft bij behandeling met vitamine-A-zuur, een middel dat gebruikt wordt bij de behandeling van het neuroblastoom.

Vitamine-A-zuur
Vitamine-A-zuur is betrokken bij de differentiatie, groeiremming en dood van cellen. Omdat vitamine-A-zuur deze processen niet alleen bij normale cellen, maar ook bij kankercellen stuurt, wordt de stof gebruikt als antikankermiddel bij verschillende tumoren, waaronder het neuroblastoom.

Essentieel gen
Bernards en zijn collega’s hebben nu het gen ZNF423 ontdekt dat essentieel blijkt bij de door vitamine-A-zuur gestuurde celdood, groeiremming en differentiatie van (kanker)cellen. Daartoe voerden de onderzoekers een proef uit op het gehele genoom. Daaruit bleek dat neuroblastoomcellen groeien wanneer er geen ZNF423 in zit, en wel vitamine-A-zuur. Als cellen wel ZNF243 bevatten en ook vitamine-A-zuur, dan remt de groei.

Bovendien toonden de onderzoekers aan dat bij afwezigheid van ZNF423 in de tumor patiënten met een neuroblastoom een korte levensverwachting hebben. ZNF423 blijkt een nuttige ‘biomarker’: het voorspelt het ziekteverloop van patiënten met een neuroblastoom.

Voorspellen
Bernards: “Een belangrijke mogelijke toepassing van dit onderzoek is dat ZNF423 mogelijk kan voorspellen welke patiënt baat heeft bij behandeling met vitamine-A-zuur en welke patiënt beter met een ander middel behandeld kan worden. Een voorbeeld van behandeling op maat, kankerbehandeling die steeds beter kan worden aangepast aan de individuele patiënt. Maar voor ZNF423 kan worden gebruikt in de kliniek is eerst verder onderzoek nodig om deze vindingen te bevestigen.”

Bron: René Bernards et al.: ‘ZNF423 Is Critically Required for Retinoic Acid-Induced Differentiation and Is a Marker of Neuroblastoma Outcome’, Cancer Cell, 7 april 2009. Voor het complete artikel: klik hier

Australische experts hebben de werking van het ‘oude’ geneesmiddel DFMO op neuroblastomen in muizen aangetoond. De stap van een werkend middel bij muizen naar een werkzaam middel bij mensen is een hele grote. Niettemin: een hoopvolle ontwikkeling.

Remmen
Bij laboratoriumproeven in DFMO (alfa-difluoromethylornithine) in het Children’s Cancer Institute Australia for Medical Research in Sydney bleek DFMO de ontwikkeling van neuroblastoomcellen te remmen en soms te voorkomen. Het geneesmiddel werkte nog beter in combinatie met conventionele chemo-middelen als bijvoorbeeld cisplatin.

Genezen
De Australische moleculair en celbioloog Michelle Haber zag muizen genezen. “En dat zie je bijna nooit bij de agressieve vormen van neuroblastoom.” Sydney Children’s Hospital en het Children’s Hospital of Philadelphia praten nu over toepassing op kinderen.

DFMO is veertig jaar geleden ontwikkeld als geneesmiddel tegen kanker. Daarop had het echter geen waarneembaar effect. Het middel is succesvol ingezet tegen slaapziekte.

Nog geen therapie
Prof. dr. Nederlandse Rogier Versteeg van het Amsterdamse AMC noemt het onderzoek in Australië veelbelovend en hoopvol. “Een duidelijk voorbehoud is dat het muizenmodel bepaald niet hetzelfde is als neuroblastomatumoren bij (mensen)kinderen”, stelt hij. “Het is dus veel te vroeg om van een nieuwe therapie te spreken.”

‘Targeted’ geneesmiddelen vormen een nieuwe, effectieve generatie geneesmiddelen tegen kanker. De laatste jaren worden veel van dergelijke medicijnen ontwikkeld tegen kanker bij volwassenen. Om uit de grote hoeveelheid een keuze te kunnen maken voor toepassing bij kinderen, zette het Emma Kinderziekenhuis AMC een Europees samenwerkingsverband op om in het laboratorium geneesmiddelen te kunnen testen op werkzaamheid bij kinderen. Dit ITCC (Innovative Treatments for Children with Cancer) bestaat uit negen Europese laboratoria in Nederland, Frankrijk, Engeland, Duitsland en Italië.
Sinds begin dit jaar doet dr. D. Geerts in het AMC onderzoek dat moet leiden tot keuze en/of ontwikkeling van werkzame stoffen tegen de ontwikkeling van neuroblastoom. Ook test hij voor het ITCC-laboratoriumconsortium de komende twee jaar acht anti-kankergeneesmiddelen op werkzaamheid bij kinderkanker. Veelbelovende medicijnen zullen verder ontwikkeld worden voor kinderen met kanker door vroege geneesmiddelenstudies in Europese kinderoncologische centra in het ITCC-consortium. De internationale samenwerking is belangrijk omdat onderzoek naar de oorzaak van kanker en het testen van nieuwe geneesmiddelen bij relatief grote series patiënten moet plaatsvinden. Zulk onderzoek is alleen in Europees verband haalbaar.

Nog een paar aanvullende afspraken maken en dan is het zo ver: dan start een uniek gezamenlijk onderzoeksproject van het Erasmus Medisch Centrum/Sophia-kinderziekenhuis in Rotterdam en het AMC in Amsterdam. Het is het vierde onderzoek dat Villa Joep steunt.

Hoofdonderzoekers Dr. Max van Noesel van de afdeling kinderoncologie/hematologie van het Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis en Prof. Dr. Rogier Versteeg van de afdeling Antropogenetica (Human Genetics) van het AMC in Amsterdam zijn door Villa Joep op het spoor gezet van een gezamenlijk onderzoek. Een groep oncologen en wetenschappers in de VS beoordeelden het voorstel onder leiding van Max Coppes. Zij noemen het onderzoek ‘potentieel zeer belangrijk en innovatief’. Zodra de overeenkomst tussen Villa Joep en de onderzoekers definitief is, volgt meer informatie op deze site.

Een samenwerkingsverband van twintig onderzoeksgroepen, onder meer in Gent (België) en aan de Harvard-universiteit in de VS, heeft een gen ontdekt dat in 8% van alle neuroblastomen afwijkt. De ontdekking van de rol van het Anaplastisch Lymfoom Kinase- of ALK-gen is een wetenschappelijke doorbraak in onderzoek naar neuroblastoom.

Van veel neuroblastomen is nog onbekend waardoor ze zijn ontstaan. In 20% van de gevallen is het MYCN-gen afwijkend, een aantal andere genen zijn in respectievelijk 4%, 2% en 1% van de neuroblastomen afwijkend. Ontdekking van overactieve ALK-genen in 8% van de tumoren is ook volgens Nederlandse onderzoekers een doorbraak. Dat percentage is ook gevonden in onderzoek bij Nederlandse patiëntjes.

Het ALK-gen is de belangrijkste veroorzaker van erfelijke neuroblastoom. In Nederland is geen enkele familie bekend met erfelijke aanleg voor de ziekte, maar in Italië, België en Amerika zijn een paar families gevonden waarin een aanleg voor neuroblastoom bestaat. In alle erfelijke neuroblastomen bleek het ALK-gen afwijkend.

Er zijn al experimentele medicijnen die het ALK-gen kunnen afremmen. Of en wanneer hier een werkend medicijn van kan worden gemaakt is nog niet bekend. Ditzelfde gen is ook betrokken bij andere vormen van kanker, waaronder lymfeklier- en longkanker. Daardoor zal de ontwikkeling van efficiëntere medicijnen naar verwachting nog meer aandacht krijgen.

Villa Joep bekijkt mogelijkheden om nader onderzoek naar aanleiding van deze doorbraak te stimuleren.

Meer informatie:
http://www.ugent.be/nl/nieuwsagenda/nieuws/
kinderkanker.htm

Het uitschakelen van moleculen die cellen helpen het peptide GRP te ontvangen, remt de ontwikkeling van neuroblastoomcellen. Dat blijkt uit een onderzoek van de Universiteit van Texas in Galveston. Er bestaat al een samenstelling die de GRP-ontvangers kan uitschakelen. Deze is door de Amerikaanse autoriteiten toegestaan voor gebruik bij volwassenen.

Het onderzoek spitste zich toe op het zogenoemde gastrin-releasing peptide, afgekort GRP en de receptor van GRP, de stof die zorgt dat GRP zich aan cellen hecht. GRP activeert de aanmaak van gastrine in het lichaam. Dat hormoon stimuleert vooral de maagzuurproductie.

Proeven op celculturen en met muizen toonden in Texas aan dat het uitschakelen van de GRP-receptoren werkt. Ze zorgen ervoor dat neuroblastoom-tumoren veel langzamer groeien en zich ook langzamer verspreiden. In het onderzoek zijn zogenaamde short hairpin- of haarspeld-RNA’s gebruikt, piepkleine stukjes genetisch materiaal die cellen beletten bepaalde eiwitten te maken.

Dr. Dai H. Chung van de universiteit bepleit nu een fase-1-onderzoek met het voor volwassenen erkende geneesmiddel te starten. Of en wanneer dat gebeurt is nog niet bekend.

Kijk voor het volledige artikel ophttp://www.medicalnewstoday.com/articles/118466.php 

Ontdekken hoe het menselijk immuunsysteem cellen van neuroblastoom kinderkanker kan herkennen en afbreken. Dat is het doel van het onderzoek dat kinderoncoloog prof. dr. Peter Hoogerbrugge (op de foto rechts van bestuurslid Theo van Teylingen) van het Universitair Medisch Centrum Nijmegen (UMCN) de komende maanden uitvoert. Villa Joep ondersteunt de eerste fase van het onderzoek. Daartoe is eind maart een contract ondertekend.

Uit eerder onderzoek in het UMCN blijkt dat het mogelijk moet zijn om een afweerreactie tegen kankercellen op te wekken. Het onderzoek naar de aanpak van neuroblastomen richt zich op de herkenning van deze cellen door het menselijk afweersysteem. Vervolgens moet de neuroblastoomcel daadwerkelijk worden afgebroken. Hiervoor is complexe interactie nodig tussen het immuunsysteem en neuroblastoomcellen, waarover nog veel onbekend is.

UMCN zal in het laboratorium cellen kweken die de afweer tegen de tumor moeten ‘wakker schudden’. Vervolgens krijgt de patiënt deze cellen terug en moeten deze een afweerreactie op gang brengen.

Bij volwassen patiënten met een vorm van huidkanker zijn goede resultaten bereikt met immunotherapie. Het afweersysteem van kinderen is nog krachtiger dan dat van volwassenen. Juist daarom zou deze therapie bij kinderen met kanker erg goed kunnen aanslaan. De afgelopen periode is in het UMCN aangetoond dat het ook bij kinderen goed mogelijk is om cellen te verkrijgen die de aanval op tumoren moeten openen en deze in het laboratorium te kweken. Daarnaast zijn op neuroblastoomcellen eiwitten gevonden waarop het afweersysteem reageert.

Kinderen met ‘hoog-risicotumoren’ hebben al jaren een lage kans op genezing. Voor neuroblastoom geldt een genezingspercentage van 20%, ondanks zeer zware therapie. Kinderen met deze tumoren zijn kandidaat voor behandeling met experimentele therapieën, zoals immunotherapie. De kans op genezing van kinderenkanker in het algemeen is de laatste jaren gestegen tot ongeveer 75%.

Villa Joep laat onderzoeksplannen beoordelen door een medische adviescommissie in de Verenigde Staten. De uit Nederland afkomstige kinderoncoloog prof. Max Coppes leidt deze commissie. De commissie ziet potentie in dit onderzoek, en heeft geadviseerd om de kritieke succesfactoren in het onderzoek eerst te laten verifiëren. Daarop heeft de eerste onderzoeksfase betrekking. Bij hoopgevende resultaten is de kans groot dat Villa Joep het onderzoek blijft steunen.

De afdeling Kinderoncologie van het UMCN werkt samen met het Tumor-Immunologisch Laboratorium van prof. dr Carl Figdor. Figdor won de Spinozaprijs voor zijn werk op het gebied van immunotherapie. De vragen die bij neuroblas­tomen opgelost zullen worden, zijn ook waardevol en bruikbaar in onderzoek naar andere tumoren, zoals hersentumoren en bottumoren.

In kinderoncoloog professor Max Coppes heeft Villa Joep een onafhankelijke beoordelaar van nieuwe onderzoeksaanvragen gevonden. De in Washington DC werkzame medicus doet dat voortaan samen met een aantal vooraanstaande collega’s in Noord-Amerika en Canada.

Villa Joep is blij dat de 50-jarige oncoloog de rol van beoordelaar op zich wil nemen. Honderd procent van het voor Villa Joep ingezamelde geld gaat naar onderzoek, maar het is voor de vrijwilligersorganisatie ondoenlijk om onderzoeksvoorstellen op medische waarde te schatten. Coppes heeft vanuit Amerika, waar hij al twintig jaar werkt, genoeg afstand van Nederland om objectief te kunnen oordelen. Tegelijk is hij door zijn Nederlandse afkomst voldoende betrokken bij de ontwikkelingen hier om zich ervoor te willen inzetten.

Coppes coördineert de beoordeling vanuit het Children’s National Medical Center in Washington. Meerdere in neuroblastoom gespecialiseerde oncologen uit de VS en Canada zullen toekomstige voorstellen bekijken, om zo tot een evenwichtig oordeel te komen. Per aanvraag kijken de medici naar negen aspecten, onder meer naar de mogelijke bijdrage aan de bestrijding van neuroblastoom, de mate van innovativiteit, eventuele risico´s en de wetenschappelijke kwaliteit.

Coppes en zijn collega’s adviseerden Villa Joep voor het eerst bij een onderzoeksaanvraag van de Radbouduniversiteit in Nijmegen. Ook beoordeelt Coppes de resultaten van de eerste fase van het door Villa Joep gesubsidieerde onderzoek van Prosensa en het voorstel voor de volgende fase.

Meer informatie over het Children’s National Medical Center in Washington:
www.childrensnational.org

Australische en Italiaanse onderzoekers hebben ontdekt hoe myc-eiwitten kanker kunnen veroorzaken door een gen uit te schakelen. Ook hebben ze aangetoond dat ze met een nieuw soort medicijn dit betreffende gen weer kunnen activeren, en zo groei van neuroblastoomtumoren remmen. De onderzoekers claimen dat dit een doorbraak is.

Dat neuroblastoomtumoren hogere gehaltes aan myc-eiwitten bevatten was al bekend. Ook was bekend dat genezingskansen minder zijn voor tumoren met een hoog myc-eiwitpeil. Echter: de relatie tussen veel myc-eiwit en slechte behandelingsresultaten is pas nu ontsluierd. Onderzoekers van het Children’s Cancer Institute Australia for Medical Research (CCIA) hebben inzichtelijk gemaakt dat de myc-eiwitten genen uitschakelen die kanker voorkomen, bijvoorbeeld transglutaminase 2 (TG2). De onderzoekers toonden ook aan dat een nieuw soort kankermedicijn TG2 weer kan activeren. Het gaat daarbij om HDAC-inhibitors (HDACi),

Volgens de onderzoekers tonen de resultaten aan dat HDACi’s een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij behandeling van neuroblastoom en borstkanker met een hoog myc-eiwit gehalte. Tevens speculeren ze op het belang om nieuwe medicijnen te ontwikkelen die de werking van TG2 nabootsen voor het behandelen van tumoren. De resultaten zijn inmiddels gepubliceerd in het Amerikaanse tijdschrift Proceedings of the National Academy of Science.

Meer informatie is te vinden viawww.medicalnewstoday.com/articles/88613.php

Of neuroblastoomcellen ‘ontsnappen’ aan het immuunsysteem, hoe ze dat doen en hoe dat valt te voorkomen: dat wil de Radboud-universiteit in Nijmegen graag onderzoeken. Villa Joep bekijkt momenteel of een onderzoeksvoorstel van kinderoncoloog prof. dr. Peter Hoogerbrugge voor subsidie in aanmerking komt.

Omdat genezing van neuroblastoom achterblijft bij andere soorten kanker, zijn kinderen met neuroblastoom kandidaat voor behandeling met experimentele therapieën, zoals immuno¬therapie. Die therapie stimuleert het afweerapparaat (immuunsysteem) van de patiënt om de tumor aan te vallen en op te ruimen. In eerdere studies blijkt deze behandeling soms effectief bij patiënten met een vorm van huidkanker. Bovendien is in Nijmegen aangetoond dat neuroblastomen kenmerken bezitten die van belang zijn voor effectieve toepassing van immunotherapie.

Momenteel is immunotherapie slechts effectief in een beperkte groep patiënten. Er zijn aanwijzingen dat dit komt doordat tumoren op verschillende manieren kunnen ‘ontsnappen’ aan het immuunsysteem, zodat ze niet afgebroken worden maar doorgroeien. Het project onderzoekt of en zo ja hoe neuroblastomen erin slagen om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Met die kennis wordt vervolgens gezocht naar manieren om de therapie te verbeteren.

Villa Joep verwacht binnenkort meer te kunnen melden over mogelijke subsidiëring van het onderzoek.

In het Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis startte in oktober 2005 een door Villa Joep ondersteund methyleringsonderzoek. Recent is de groep van het ziekenhuis versterkt met Pieter Admiraal, een ervaren analist. Gezien de hoeveelheid werk was dit ook echt nodig. Het team is bezig met het uitwerken van enkele grote onderzoeken waar met de hulp van zogenaamde micro-array genchips wordt gekeken naar de activiteit van nagenoeg alle genen (erfdragers) in de tumorcellen.

Tumorcellen worden vergeleken voor en na behandeling met potentiële kankermedicijnen. Belangrijk is te ontdekken welke verschillen optreden door de behandeling. Met een vergelijkbare techniek kijken de onderzoekers ook naar afwijkingen in dezelfde genen, die mogelijk betrokken zijn bij de oorzaak van de ontsporing van de cellen. Hoewel het langzaam lijkt te gaan in het onderzoek, is Dr. M. van Noesel enthousiast over de grote hoeveelheid werk en data. Het uitwerken van al deze computerdata en het controleren van de juistheid zal een groot deel van het komende jaar in beslag nemen. Zodra meer bekend is, melden we dat.

Een peptide dat Neuroblastoomcellen opzoekt, een compound (werkzame stof) dat genen uitschakelt die specifiek zijn voor Neuroblastoom, een methode om het peptide en de compound in één stof te combineren en die gecombineerde stof zelf. Dat is de oogst van de studie ‘Silencing RNA’ door het Leidse bedrijf Prosensa.

Elke cel van elk organisme bevat genetisch materiaal, het zogenaamde DNA. DNA bevat genen. Sommige daarvan staan ‘aan’, andere zijn uitgeschakeld. Eerder al ontdekte Prosensa bepaalde genen die in Neuroblastoomcellen ‘aan’ staan, maar in alle gezonde ‘uit’. In het onderzoek ontwikkelde Prosensa een compound dat deze specifieke genen kan uitschakelen, en zo meehelpt bij het vernietigen van Neuroblastoomcellen.

In het mede door Villa Joep gefinancierde onderzoek ontwikkelde Prosensa een compound dat het betreffende gen kan uitschakelen en dat binnen een cel niet te snel wordt afgebroken. Naast deze stoffen ontwikkelden de onderzoekers een peptide (een eiwitachtige stof) dat Neuroblastoomcellen als het ware opzoekt. Ten slotte is nog een resultaat het prototype van de stof die de ontwikkelde compound en het peptide samen opleveren. Initiële testen van de gecombineerde stof op gekweekte cellen zijn veelbelovend. Zelfs zo dat de volgende fase van de studie binnen bereik komt. Deze fase zal in dieren uitwijzen of de te volgen strategie werkzaam zal zijn.

Het tot nu toe uitgevoerde onderzoek is uitgevoerd in een laboratorium. Prosensa mikt op samenwerking met het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) en het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam om het prototype middel verder te ontwikkelen in Neuroblastoom-modellen.

Wereldwijd nieuws vinden over de aanpak van Neuroblastoom is een voortdurende zoektocht, het nieuws duiden is voor leken een nog lastiger opgave. Daarom zijn we verheugd dat kinderoncologen Dr. M. van Noesel (Sophia kinderziekenhuis) en Dr. H. Caron (Emma kinderziekenhuis) hun medewerking hebben toegezegd. Ze helpen ons de weg te vinden in het woud aan internationale onderzoekscentra. Zij zullen nieuws met ons gaan delen vanuit onder meer congressen, nieuwe behandelingen en SKION (St. Kinderocologie Nederland.) Verder bekijken ze op ons verzoek hoe belangrijk ontwikkelingen zijn waarop we zelf stuiten.
Informatieverstrekking met betrekking tot Neuroblastoom is één van de belangrijkste pijlers van Villa Joep. Wij willen graag transparante informatie verstrekken over vorderingen en resultaten van onderzoeken. Dit geldt niet alleen voor onderzoeken die door Villa Joep worden gesponsord. Onder het kopje ‘Onderzoeksnieuws’ zijn wij bezig een database te bouwen waarop informatie staat uit binnen- en buitenland.

Een team met onder meer van onder meer het Children’s Hospital Los Angeles heeft wellicht een gen ontdekt dat neuroblastoomcellen ongevoelig maakt voor verschillende soorten medicijnen die worden ingezet bij de behandeling ervan.

Dat is in september bekend gemaakt door het Nationale Cancer Institute in de Verenigde Staten. Kinderen met een neuroblastoom bouwen vaak tijdens de behandeling resistentie op tegen een aantal van de chemotherapeutische geneesmiddelen die ze toegediend krijgen, bijvoorbeeld bij chemotherapie. Bij een onderzoek in het kinderziekenhuis bleek het gen HDAC1 in resistente cellen veel actiever te zijn dan in cellen die wel gevoelig zijn voor bij chemotherapie gebruikelijke medicijnen. ‘Uitzetten’ van het gen leidde tot betere opname van de middelen. Voorlopig zijn het resultaten van een laboratoriumstudie op cellijnen, maar het onderzoek zal verder worden uitgebreid.

Bron (Engelstalig):http://www.childrenshospitalla.org/bodynews.cfm?id=13&action=detail&ref=332

Uitschakelen van twee genen die een belangrijke rol spelen in neuroblastoomcellen is een belangrijk doel van een onderzoek in het Emma Kinderziekenhuis AMC in Amsterdam. Nu wordt een medicijn voor volwassenen getest op neuroblastoomcellen

De genen Cyclin D1 en CDK2 spelen een belangrijke rol in neuroblastoomcellen. Cyclin D1-gen zorgt voor groei van de tumor. Dit gen is in neuroblastoomcellen zeer ontregeld en blijkt de aanjager te zijn van celdeling. Als het Cyclin D1-gen wordt uitgeschakeld, stoppen de kankercellen met delen. Ze sterven dan nog niet af. Het uitschakelen van een ander gen, CDK2, bereikt dat wél.

Diverse geneesmiddelen die CDK2 remmen en voor volwassenen met kanker worden gebruikt, zijn getest in het laboratorium op gekweekte neuroblastoom-tumorcellen. Deze middelen bleken neuroblastoomcellen zeer effectief dood te maken, terwijl gezonde cellen gespaard bleven. Nu worden deze verschillende middelen met elkaar vergeleken om de beste te selecteren. Dat middel kan later mogelijk gebruikt worden bij de behandeling van neuroblastoom.

Verwachting is dat eind 2009 het onderzoek in het laboratorium is afgerond en een CDK2-geneesmiddel bij kinderen met een neuroblastoom kan worden toegepast in vroege geneesmiddelen studies.

Het uitvoeren van een screening bij kinderen van zes maanden oud helpt niet bij het omlaag brengen van sterfte bij neuroblastoompatiënten. Dit blijkt uit literatuuronderzoek van het National Cancer Institute (NCI) in de Verenigde Staten.

Neuroblastoom is bij de geboorte al aanwezig en waar te nemen, neemt een deel van de wetenschap aan. Door in de urine van alle jonge kinderen te zoeken naar voor de ziekte typische afvalstoffen, kun je voorkomen dat de neuroblastoomcellen later de macht grijpen en zich ontwikkelen. Dat is de gedachte achter zulke tests. Het NCI stelt nu dat er geen wetenschappelijk bewijs is dat dergelijke testen werken. Dus dat een screening van alle kinderen van zes maanden geen zin heeft.
Uit de door het NCI bekeken onderzoeken blijkt dat bij screening sprake zou zijn van overdiagnose. Dat betekent dat de urinetest meer ‘patiënten’ met vroeg symptomen opspoort en behandelt dan zonder de test. Uiteindelijk zouden niet minder kinderen overlijden aan de ziekte. In geval van een screening zouden kinderen onnodig worden behandeld, met alle fysieke en psychische gevolgen van dien.
Deze gegevens zijn afkomstig uit de Physician Data Query (PDQ) van het National Cancer Institute. De online database maakt kennis beschikbaar uit wereldwijd uitgevoerd onderzoek voor de gezondheidszorg en voor het publiek.

Meer informatie: http://www.cancer.gov/cancertopics/
pdq/screening/neuroblastoma/Patient/page1

Het slikken van multivitaminen met foliumzuur voorafgaand en in het begin van zwangerschap verlaagt de kans op neuroblastoom kinderkanker met 47%. De kans op leukemie daalt met 39% en de kans op een hersentumor met 27%. Dat claimt een Canadese studie, die afgelopen voorjaar is gepubliceerd.

Uit verder onderzoek moet blijken welke stoffen de preventieve werking veroorzaken: vitaminen of mogelijk foliumzuur alleen. Het Canadese onderzoek vergeleek de resultaten van zeven eerdere onderzoeken. Het is uitgevoerd door het Hospital for Sick Children in Toronto.

In Nederland slikken veel vrouwen foliumzuur in de eerste periode van hun zwangerschap. Foliumzuur helpt een open ruggetje bij baby’s voorkomen. Eerder al ontdekten Australische onderzoekers de preventieve werking van de stof tegen acute lymfatische leukemie, een andere vorm van kanker.

Bron: http://www.sickkids.ca/mediaroom/custom/
multivitaminmotherisk07.asp

De pijnstillende stof celecoxib remt mogelijk de ontwikkeling van neuroblastoom. Onderzoekers van het Karolinska Instituut in Zweden toonden het effect aan met dierproeven. Klinische proeven staan op het programma.

Neuroblastoomcellen zijn voor hun groei afhankelijk van het enzym COX-2 (voluit: cyclooxygenase). Celecoxib remt de ontwikkeling van dit enzym, en zo de groei en vermenigvuldiging van neuroblastoomcellen. Ook versterkt celecoxib de werking van verschillende soorten cytostatica die bij de behandeling van neuroblastoom worden gebruikt.

Volgens onderzoeker John Inge Johnsen blokkeert de pijnstiller ook het bloedvat dat de tumorcellen voedt en van zuurstof voorziet. Het Karolinska Instituut voerde het onderzoek uit met proefdieren. Per Kogner, professor aan het instituut, benadrukt dat verder klinische onderzoek nodig is. Daarbij gaat het volgens hem om het vinden van de juiste combinatie van geneesmiddelen. Dit omdat de pijnstiller de werking van sommige cytostatica ook kan afzwakken.

Celecoxib is een pijnstiller en ontstekingsremmer. Het geneesmiddel wordt vooral gebruikt bij de behandeling van gewrichtsziekten. Reuma en artrose zijn daarvan de bekendste.

Bron: http://www.medicalnewstoday.com/
medicalnews.php?newsid=62564

Jill M. Lahti, PhD, Associate Member, St. Jude Faculty Director, Cell Microinjection Core Facility

Een team van onderzoekers van het St Jude Hospital heeft in het laboratorium aangetoond dat een medicijn – interferon-gamma genaamd- kan helpen om cellen van Neuroblastoomtumoren gevoeliger te maken voor chemotherapie. Deze vinding suggereert dat het de moeite waard is om onderzoek naar dit medicijn voort te zetten met klinische studies bij kinderen. De onderzoekers gebruikten ook zogenaamde gen chips om te bepalen welke genen beïnvloed worden door de interferon-gamma. Het veranderen van de activiteit van deze genen zou Neuroblastoomcellen nog gevoeliger kunnen maken voor chemotherapie. Het plan is om deze genen verder te bestuderen. Meer gedetailleerde informatie is te vinden op de website van St Jude Hospital. http://www.stjude.org/ genetics-tumor-cell-biology/ 0,2524,416_2043_21874,00.html

NANT New Approaches to Neuroblastoma Therapy is een samenwerkingsverband van universiteiten en kinderziekenhuizen die gezamenlijk werken aan onderzoek en behandelingsprogramma’s voor Neuroblastoom. De financiering van dit onderzoeksprogramma komt van het nationale kankerinstituut van de Verenigde Staten. Op dit moment worden er met vijf verschillende stoffen klinische studies uitgevoerd. De website bevat veel gedetailleerde informatie over het onderzoek, maar ook veel algemene informatie over Neuroblastoom.

http://www.nant.org/

Meer informatie over de klinische studies met 131I-MIBG is te vinden op

http://www.draxis.com/news/2006/news11222006.asp

		Zoals eerder gemeld, hebben biotechnologiebedrijf Prosensa en het LACDR (Universiteit Leiden) een door Villa Joep gesponsord onderzoek gestart. Het doel: op langere termijn een effectieve therapie ontwikkelen ter bestrijding van Neuroblastoom. Inmiddels is een gen ontdekt dat zeer specifiek is voor Neuroblastomen, maar niet voor gezonde cellen.
Gerard Platenburg directeur van Prosensa B.V

Moleculen ontwikkeld
Gerard Platenburg directeur van Prosensa B.V.: “Wij hebben gemerkt dat ontregeling van het gen door onze ‘gen uitschakel compounds’ leidt tot verstoring van de groei van neuroblastoom cellen. Deze studies hebben we uit gevoerd met compounds die uitstekend geschikt zijn voor het werk in gekweekte cellen. Tijdens het vervolg hebben we deze compounds verder geoptimaliseerd. Er zijn nu zeer efficiënte compounds die zeer effectief zijn in gekweekte cellen. Daarnaast zijn ze stabieler gemaakt zodat ze niet worden afgebroken wanneer later wordt toegediend aan dier modellen. De eerste stappen zijn ook al gezet om te laten zien dat het gen in een dier een belangrijke rol speelt: het gen komt normaliter in een vroege fase van de ontwikkeling tot expressie, waarna het na de geboorte wordt ‘uitgezet’. Door onze compounds toe te dienen in deze vroege fase hebben we laten zien dat het gen een belangrijke rol speelt in de cellen waarin het gen tot expressie komt”.

Targeting naar de tumor cellen
”We hebben gemerkt dat Neuroblastoom cellen bepaalde kenmerken hebben waardoor het mogelijk is om compounds gericht naar deze cellen toe te sturen. Deze eigenschap maakt het in principe mogelijk om cytostatica e.d. specifiek naar de tumor te sturen, hetgeen mogelijk resulteert in efficiëntere behandeling met minder bijwerkingen! Prosensa heeft enkele veelbelovende ‘Neuroblastoom cel richters’ gevonden en is deze nu aan het testen in gekweekte cellen. Mogelijk zal de combinatie van deze ‘cel richters’ met de ‘gen uitschakel compounds’  leiden tot een efficiënte manier om de groei van Neuroblastoom cellen te remmen! ”

Samenwerking met AMC
Prosensa heeft met steun van Villa Joep verdere financiële steun verkregen van SenterNovem. Platenburg: ”Dit heeft het mogelijk gemaakt dat het project is gestart en dat we nu op het punt staan onze moleculen te testen in diermodellen, een noodzakelijke stap. Om dit te doen zijn we nu ook een samenwerking aan het starten met het AMC (Amsterdam). Zij zullen met ons samenwerken om de gerichte compounds te gaan testen in dier modellen.Om dit werk mogelijk te maken we een goede kans om een nieuwe grote overheid subsidie te verkrijgen, hopelijk met de steun van Villa Joep!”.

Dr. M. van Noesel, kinderarts-oncoloog in het Erasmus MC-Sophia, Rotterdam geeft een tussenstand: We zijn inmiddels een jaar bezig met het onderzoek. Op 1 oktober 2005 is Ines Goossens-Beumer gestart aan het 4 jarig promotieonderzoek. Het onderzoek richt zich op veranderingen aan het erfelijke materiaal van Neuroblastoom-tumorcellen. De veranderingen waar we in zijn geïnteresseerd zijn zogenaamde methyleringsveranderingen, chemische reacties die de activiteit van het DNA negatief beïnvloeden en een rol spelen bij tumorgroei. Het interessante van de methyleringsveranderingen is dat ze te beïnvloeden zijn. Met zogenaamde methyleringsinhibitors en HDAC inhibitors kunnen de methyleringsveranderingen ongedaan gemaakt worden. Deze drugs hebben we uitgetest in het laboratorium op gekweekte Neuroblastoomcellen. De eerste fase bestond uit het testen van verschillende geneesmiddelen en combinaties van methylerings- en HDAC inhibitors.

Daarnaast hebben we veel tijd gestoken in het bepalen van de giftigheid (toxiciteit) van de middelen en de meest effectieve doseringen. We zijn in staat geweest verschillende veelbelovende combinaties te selecteren die een duidelijk effect gaven te zien op het DNA: de methylering verminderde en de activiteit van het DNA herstelde. Wel hebben we gezien dat de optimale dosering wel eens verschilt per gekweekte Neuroblastoom. Dat moeten we nog wat meer uittesten om er meer grip op te krijgen.

Volgende fase
“De volgende fase is spannend: we gaan van de gekweekte Neuroblastoomcellen de activiteit meten van alle 30.000 menselijke genen! We meten de activiteit zowel vóór als na behandeling met de meest veelbelovende combinatie. We verwachten daarvan te leren welke genen er precies reageren op de medicijnen. We doen dat met behulp van zogenaamde gen-chips, kleine plaatjes waarop alle 30.000 genen aanwezig is. Na reactie met de gekweekte cellen berekent de computer de activiteit van al die genen in de gekweekte cellen. Dat deel van de experimenten is snel gedaan, echter het uitlezen en interpreteren van de computergegevens duurt weken tot maanden. We zullen u daar volgend jaar over berichten”.

De toekomst
Hoe ziet de verre toekomst eruit? “Als we al deze gegevens goed in kaart hebben begrijpen we waarschijnlijk genoeg van de effectiviteit van de geneesmiddelen in Neuroblastomen. Dat is een belangrijke stap in het besluit of deze geneesmiddelen in de behandeling van Neuroblastomen een rol gaan spelen”.

Bedankt Villa Joep!
Van Noesel: “Ik wil alle medewerkers van Villa Joep bedanken voor jullie inzet. Hierdoor kunnen wij  doorwerken met de financiële zekerheid die essentieel is voor het onderzoek.  Villa Joep heeft zich ontwikkelt tot een belangrijk fonds in de strijd tegen kanker bij kinderen. We werken in het Erasmus MC-Sophia kinderziekenhuis hard om dat succes om te zetten in bruikbare kennis”.

Aan het VU medisch centrum wordt onderzoek gedaan naar de toepassing van adeno virussen in kanker therapie. Deze virussen zijn verwant aan het virus dat verkoudheid veroorzaakt. Onder andere voor de bestrijding van de hersentumor ‘maligne glioom’. Uit eerder onderzoek was al gebleken dat deze virussen succesvol ingezet konden bij het bestrijden van ‘maligne glioom’ in muizen. Belangrijk nieuws is dat voor het eerst wordt aangetoond dat adenovirussen, nu ook bij Neuroblastoom toegepast kunnen worden! Kortom, een groot onderzoek dat effect kan hebben op veel vormen van kanker. Hierdoor kan hopelijk een voordeel gedaan worden met de resultaten die bij onderzoek met adenovirussen op andere terreinen al behaald zijn.

Adenovirussen
Het gaat om een interessant onderzoek aan een virus verwant aan de adenovirussen. Dit is een klasse van virussen, die veel word gebruikt in het onderzoek naar gentherapie in de bestrijding van verschillende vormen van kanker. Het gaat om virussen die zodanig veranderd zijn dat ze zich alleen ten koste van kankercellen kunnen vermenigvuldigen en gezonde cellen van het lichaam ongemoeid laten.

P53 gen
Een nieuwe ontwikkeling is dat deze adenovirussen nu ook getest zijn in neuroblastoom cellen. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de eerder bij ‘maligne glioom’ werkzaam gebleken adenovirussen en van adenovirussen met een p53 gen (dit is een gen dat een rol speelt bij de ontwikkeling van kanker). Verschillende Neuroblastoom cellijnen vertonen defecten in het p53 gen daarom werd gedacht dat het virus mogelijk niet werkzaam zou zijn. Het verrassende effect was dat het virus met het p53 gen zowel werkte in cellen met defect als een intact p53 gen, en in beide gevallen zelfs beter dan het virus zonder p53 gen. Ook werd een virus getest dat de cel binnen kan komen via een andere receptor dan het eerdere type virus. Een receptor functioneert als een soort portier die bepaald wie er wel en niet binnenkomt. Dit is belangrijk omdat kankercellen gemakkelijk resistent kunnen worden tegen de adenovirussen door een receptor niet meer te maken. Het bleek mogelijk te zijn om cellen die gedeeltelijk resistent geworden waren met het nieuwe virus, toch aan te pakken. Tot slot werden de virussen ook getest in muizen met een neuroblastoom tumor, ook hier bleken de nieuwe adenovirussen succesvol. Bronnen: Reformatorisch dagblad en the journal of gene medicine 2005;7:584/594

Prosensa B.V. uit Leiden zal met behulp van de relatief jonge en innovatieve RNA-gebaseerde technologie een nieuwe behandelwijze trachten te ontwikkelen, die het mogelijk moet maken de groei van Neuroblastoom tumorcellen te stoppen waardoor deze zullen afsterven.
Prosensa heeft recent een gen geïdentificeerd dat specifiek betrokken is bij de vorming van Neuroblastoomcellen. De uitschakeling van dit gen met behulp van RNA technologie blijkt te resulteren in het afsterven van Neuroblastoomcellen. De opname van Prosensa’s compounds door tumorcellen is echter beperkt. Het doel van dit project is om de moleculen chemisch zo te modificeren dat deze opname efficiënt(er) verloopt.

De looptijd van het onderzoek “Silencing RNA” is 1 jaar en de onderzoekskosten bedragen 130.000 euro waarvan Villa Joep 65.000 euro zal bijdragen. Het doel van Villa Joep met deze bijdrage is de zeer belangrijke, kritische eerste fase van ontwikkeling van dit medicijn mogelijk te maken. Prosensa en Villa Joep hebben daarnaast afgesproken nauw te zullen samenwerken bij de werving van fondsen voor de financiering van de substantiële kosten die gepaard gaan bij de verdere ontwikkeling van het medicijn. Hiervoor zal onder andere bij diverse subsidiecentra extra steun worden aangevraagd.

De doelstelling van Prosensa om een nieuw medicijn te ontwikkelen gebaseerd op specifieke veranderingen in Neuroblastoomcellen sluit geheel aan bij de doelstellingen van Villa Joep!
Wij zijn dan ook erg blij met dit onderzoek en wensen Prosensa veel succes bij hun onderzoek!

Voor meer specifieke informatie over het onderzoek of Prosensa >>

Eén jaar na het oprichten van de stichting, hebben we al veel bereikt. Er werd door heel veel mensen al 60.000 euro bij elkaar gebracht! Stichting Villa Joep is officieel een feit en het allerbelangrijkste: er kan gestart worden met een belangrijk Neuroblastoom onderzoek. Lees hier meer over dit onderzoek >>
We willen bij deze alle mensen bedanken die zich tot nu toe zo enthousiast hebben ingezet, echt super!

Zoals wij u al eerder meldden heeft Villa Joep een bedrag van € 65.000,- voor Neuroblastoom onderzoek ter beschikking gesteld aan Prosensa uit Leiden. Daarnaast is nu door het Ministerie van Economische zaken (SenterNovem) financiële steun, ter waarde van
€ 50.000,- gegeven in de vorm van een haalbaarheidssubsidie teneinde dit initiatief te ondersteunen. In totaal is nu € 170.000,- euro voor dit onderzoek beschikbaar.

Prosensa en het LACDR (Universiteit Leiden) hebben een gen ontdekt dat zeer specifiek is voor Neuroblastomen, maar niet voor gezonde cellen. Verder hebben zij aangetoond dat ontregeling van dit gen leidt tot verstoring van de groei van in het laboratorium gekweekte Neuroblastoomcellen.
Het onderzoek heeft als doel heeft om op langere termijn een effectieve therapie te ontwikkelen ter bestrijding van Neuroblastoom.

Dankzij Villa Joep gaat er binnenkort definitief één van de gewenste onderzoeken van start; het eerste dat gefinancierd zal worden door o.a. Villa Joep!. Kosten: 392.000,- euro. Looptijd: 4 jaar.

Prof. Dr. R. Pieters -Hoofd afdeling kinderoncologie-hematologie- en Dr. M.M. van Noesel -kinderarts-oncoloog- beiden van het Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam, en Marja Klomp, voorzitter van Stichting KOCR, hebben groen licht gegeven voor de start van dit belangrijke Neuroblastoom onderzoek.

Het onderzoek zal zich richten op demethylering van de genen van een Neuroblastoom tumor. Dr. M.M. van Noesel zal het onderzoek leiden.
Lees meer over het onderzoek >>

Vindt u dit onderzoek ook de moeite waard? Er is nog steeds veel geld nodig!
Steun ons en doe een eenmalige donatie of wordt vast donateur >>